Tesi di laurea: “Valutazione dell’efficacia del Levosimendan nel trattamento dello scompenso cardiaco acuto e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari entro 12 mesi” (Sintesi)

Introduzione

Lo scompenso cardiaco è una sindrome clinica complessa che deriva dall’incapacità del cuore di fornire una portata sanguigna in grado di soddisfare adeguatamente le necessità dell’organismo¹.

Le stime più recenti attestano una prevalenza assoluta di circa 56 milioni di persone, corrispondenti ad una percentuale compresa tra l’1% ed il 3% della popolazione mondiale; prevalenza, peraltro, maggiore nella popolazione di età pari o superiore a 65 anni e nei pazienti di sesso maschile^2-4.

Lo scompenso cardiaco, inoltre, è caratterizzato da un’elevata mortalità a 5 anni, con tassi compresi tra il 15% e il 75%, e rappresenta la principale causa di ospedalizzazione nei pazienti di età superiore a 65 anni, costituendo il 2% dei ricoveri ospedalieri nel mondo occidentale, nonché un importante problema di salute pubblica globale⁵. Le previsioni in merito al futuro dell’insufficienza cardiaca stimano, infine, un incremento della sua prevalenza, destinata ad aumentare fino al 46% entro il 2030; tale crescita sarà presumibilmente conseguente all’aumento della prevalenza dei fattori di rischio cardiovascolari^2, 5.

Lo scompenso cardiaco riconosce cause diverse, spesso coesistenti, che possono concertare con altri fattori predisponenti, come età avanzata, abitudine tabagica ed incremento ponderale⁶.

L’eziologia più comune è costituita dalla malattia cardiaca ischemica, da cui dipende il 40% circa dei casi; l’ipertensione arteriosa ne rappresenta circa il 15%. Nei paesi subsahariani, invece, la causa più diffusa è rappresentata dalla malattia valvolare reumatica, mentre in Sud America prevale la cardiomiopatia di Chagas, recentemente riscontrata anche in Europa e negli USA a causa dell’incremento dei fenomeni emigratori. Altre eziologie meno frequenti sono rappresentate, infine, dalle cardiopatie ereditarie su base genetica o autoimmune, dalle cardiopatie conseguenti al trattamento oncologico o all’abuso di sostanze e dalle malattie cardiache infiltrative, tra cui l’amiloidosi^7, 8.

Vi sono, inoltre, fattori di rischio specifici e predominanti per i due sessi e, in particolare, per il sesso femminile: tra essi, un’età fertile totale più breve, la nulliparità ed età precoce alla prima gravidanza possono predisporre maggiormente a scompenso cardiaco. È altresì doveroso menzionare la cardiomiopatia peripartum, che insorge durante l’ultimo mese di gravidanza o entro i cinque mesi successivi dal parto, e si presenta come una cardiomiopatia dilatativa con i segni ed i sintomi dello scompenso cardiaco⁹.

Nei pazienti con diagnosi di insufficienza cardiaca, infine, non è raro riscontrare la presenza di comorbidità come fibrillazione atriale, diabete, anemia sideropenica, malattia renale cronica e broncopneumopatia cronico-ostruttiva, che incrementano mortalità e probabilità di nuovi ricoveri per riacutizzazione dello scompenso cardiaco, impattando negativamente sulla prognosi⁵.

Tuttavia, indipendentemente dall’eziologia, lo scompenso cardiaco è caratterizzato dall’incapacità del cuore di garantire una gittata cardiaca adeguata al fabbisogno dell’organismo, con conseguente riduzione della perfusione tissutale e della pressione arteriosa. Pertanto, in risposta, l’organismo attua dei meccanismi di compenso, come la stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), l’attivazione del sistema neuroumorale, con associato rilascio di catecolamine, e la stimolazione dei barocettori, con secrezione di ormone antidiuretico. L’attivazione cronica di tali meccanismi determina, per contro, un importante stress emodinamico, che l’organismo cerca di controbilanciare mediante l’aumentata secrezione di peptidi natriuretici, in particolare del BNP, il quale promuove vasodilatazione, natriuresi e diuresi e inibisce la secrezione di renina, aldosterone e vasopressina^10-13.

Il perpetuarsi dello stress emodinamico determina, altresì, il rimodellamento cardiaco, che, nelle fasi iniziali, svolge una funzione compensatoria: le camere cardiache si dilatano per incrementare il volume ventricolare, la gittata cardiaca e la perfusione tissutale; la parete miocardica, invece, va incontro ad ipertrofia per migliorare la capacità contrattile.

Tuttavia, nelle fasi successive il rimodellamento assume un carattere maladattativo: il ventricolo sinistro continua a dilatarsi, mentre l’ipertrofia miocardica determina l’aumento della tensione di parete e lo sviluppo di fibrosi. Questi processi, infine, compromettono ulteriormente la funzione contrattile, favorendo la dissincronia ventricolare e l’apoptosi dei miocardiociti^10-12.

Classificazione

Lo scompenso cardiaco è caratterizzato da una tale complessità clinica, diagnostica e terapeutica che, nel tempo, si è reso necessario sviluppare una serie di classificazioni, al fine di caratterizzare meglio la patologia, oltre che standardizzarne, ove possibile, il trattamento.

Tra queste, la classificazione proposta dall’European Society of Cardiology (ESC) si focalizza sulla frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FE), che rappresenta, in termini numerici, il grado di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro e correla con la prognosi del paziente, definendo:
• insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), classe in cui vengono ascritti tutti i pazienti che presentano una FE minore o uguale al 40%;
• insufficienza cardiaca con frazione di eiezione lievemente ridotta (HFmrEF), che comprende i pazienti con un valore di FE del ventricolo sinistro compreso tra il 41% e il 49%, associato a evidenze di aumentate pressioni di riempimento del ventricolo stesso, derivate da livelli di peptidi natriuretici elevati o da misurazioni emodinamiche non invasive;
• insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF), che include i pazienti con una FE del ventricolo sinistro pari o superiore al 50%, in presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca associati a evidenze di aumentate pressioni di riempimento del ventricolo sinistro;
• insufficienza cardiaca con frazione di eiezione migliorata (HFimpEF), che comprende le situazioni in cui, in un paziente con FE ridotta (HFrEF), si registra un miglioramento della frazione stessa, che assume valori superiori al 40%¹.

L’American Heart Association (AHA), invece, ha delineato una classificazione che si concentra sulle manifestazioni cliniche della patologia e sulla sua progressione, individuando quattro stadi diversi:
• lo stadio A equivale al rischio di sviluppo di insufficienza cardiaca, in assenza di segni o sintomi;
• lo stadio B corrisponde alla cosiddetta fase di “pre-insufficienza cardiaca”: i pazienti, pur non presentando sintomi, sono affetti da condizioni che suggeriscono un aumentato rischio di sviluppo di insufficienza cardiaca, come malattie cardiache strutturali o funzionali, e/o livelli elevati di peptidi natriuretici B (BNP) o troponina cardiaca;
• lo stadio C descrive l’insufficienza cardiaca sintomatica, caratterizzata dalla presenza di sintomi acuti o cronici e di una malattia cardiaca strutturale sottostante;
• lo stadio D delinea l’insufficienza cardiaca avanzata, in cui i sintomi interferiscono significativamente con l’attività quotidiane e si verificano ripetuti ricoveri ospedalieri¹⁴.

Partendo dalla definizione degli stadi C e D della classificazione dell’AHA, la New York Heart Association (NYHA) classifica ulteriormente tali pazienti sulla base dei sintomi e delle loro implicazioni nella vita quotidiana dei pazienti stessi^{7, 14-16}. Pertanto, la suddivisione proposta è in:
• classe I, comprendente i pazienti che non presentano sintomi né limitazioni dell’attività fisica;
• classe II, costituita dai pazienti con lievi limitazioni dell’attività fisica, senza sintomi a riposo;
• classe III, in cui si ascrivono tutti i pazienti in cui, anche un’attività leggera, provoca la comparsa di sintomi come astenia, cardiopalmo e dispnea;
• classe IV, che include tutti i pazienti che presentano sintomatologia a riposo e gravi conseguenze limitazioni dell’attività fisica del paziente stesso.
La suddivisione proposta dalla NYHA, tuttavia, ha come limite la soggettività del giudizio medico e della percezione del paziente, in quanto si basa sulla sintomatologia riferita dal paziente stesso; per tale ragione, può variare nel tempo ed è difficilmente riproducibile^15-16.

Da un punto di vista prettamente clinico, invece, è possibile classificare lo scompenso cardiaco in una forma acuta o in una forma cronica.

Nella fattispecie, l’ESC definisce come cronico lo scompenso cardiaco già diagnosticato, in cui si verifica una graduale progressione della sintomatologia, fino ad arrivare alla forma decompensata, che richiede un ricovero ospedaliero e l’ottimizzazione della terapia medica¹. Lo scompenso cardiaco acuto, invece, è definito come una rapida comparsa di segni e sintomi tipici, nuovi o aggravati: pertanto, nella stessa definizione, si includono sia i pazienti in cui viene effettuata una diagnosi de novo della patologia, sia i pazienti in cui si ha un peggioramento improvviso dei sintomi, ma che di fatto avevano già ricevuto la diagnosi di scompenso.

Entrambe le condizioni, però, possono essere potenzialmente letali, perché si tratta di peggioramenti clinici improvvisi, e spesso richiedono un ricovero ospedaliero in cui venga effettuata la stabilizzazione emodinamica del paziente¹⁷.

Esiste, a tal proposito, un’ulteriore classificazione dell’insufficienza cardiaca acuta, la classificazione di Stevenson, che si focalizza sulla gravità della sintomatologia, della ridotta perfusione periferica e della congestione, per poi suddividere i pazienti in quattro profili emodinamici di base:
• gruppo A o “warm and dry”: include i pazienti con buon compenso emodinamico e adeguata perfusione, per cui si consiglia solo l’ottimizzazione della terapia orale;
• gruppo B o “warm and wet”: comprende i pazienti che presentano una quota di congestione, ma mantengono un’adeguata perfusione periferica. Pertanto, se prevale l’ipertensione, si utilizzeranno vasodilatatori e diuretici; se prevale la congestione, si ricorrerà ai diuretici, ai vasodilatatori e, in caso di resistenza ai diuretici, all’ultrafiltrazione;
• gruppo L o “cold e dry”: i pazienti si presentano ipoperfusi e ipovolemici, tanto da suggerire di considerare l’introduzione di fluidi e, se inefficaci, di inotropi;
• gruppo C o “cold e wet”: comprende i pazienti congestionati e ipoperfusi¹⁸.

Manifestazioni cliniche e diagnosi

Le manifestazioni cliniche dello scompenso cardiaco non riguardano esclusivamente la funzionalità cardiaca, ma riflettono l’ipoperfusione sistemica, determinando un coinvolgimento multidistrettuale.

Il corredo dei segni e dei sintomi, inoltre, è strettamente correlato ai meccanismi fisiopatologici sottostanti e alle camere prevalentemente interessate dallo scompenso cardiaco.  

La disfunzione del ventricolo sinistro, infatti, determina la riduzione dell’output cardiaco, generando un sovraccarico in primis volumetrico e successivamente pressorio: di conseguenza, insorgono ipertensione e congestione polmonare, con associati dispnea, da sforzo o parossistica, e rantoli basilari, indicativi di edema polmonare o versamento pleurico. L’insufficienza ventricolare destra, invece, determinerà un sovraccarico volumetrico e pressorio a carico dell’atrio destro e del sistema della vena cava, compromettendo il drenaggio venoso dell’organismo, con conseguenti epatomegalia ed edemi periferici^12, 14.

La diagnosi di scompenso cardiaco, pertanto, è una diagnosi complessa, in quanto le manifestazioni cliniche, derivando da alterazioni comuni ad altre patologie, sono spesso aspecifiche^1, 19.

Il gold standard è rappresentato dall’ecocardiografia, che consente di determinare il valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e, pertanto, stimarne la funzionalità. L’ecocardiografia, inoltre, permette di valutare la cinetica e le dimensioni delle camere cardiache, il grado di ipertrofia ventricolare sinistra e la presenza di eventuali valvulopatie, ma anche di stimare i livelli di pressione dei vasi polmonari e di congestione periferica (quest’ultima mediante la valutazione del diametro della vena cava inferiore e della sua collassabilità)^20, 21.

Ulteriori misure diagnostiche sono rappresentate dal dosaggio dei peptidi natriuretici atriali, in particolare il BNP e la sua porzione terminale (NT-proBNP), entrambi aumentati; tuttavia, tale riscontro non è esclusivo dell’insufficienza cardiaca, ma riconosce anche cause di natura non cardiovascolare, come l’età avanzata e la malattia renale cronica. Altresì, livelli ridotti di peptidi natriuretici atriali possono essere dovuti ad uno stato di incremento ponderale o di obesità del paziente e, dunque, nascondere un sottostante scompenso cardiaco^{1, 8, 22-24}.

In seguito alla diagnosi di insufficienza cardiaca, inoltre, è necessario eseguire ulteriori esami, tra cui l’emocromo completo ed i markers di funzionalità renale, epatica e tiroidea, e l’elettrocardiogramma, al fine di individuare la causa e impedirne la progressione²⁴.

La risposta clinica del paziente ed il suo corredo sintomatologico sono, infine, importanti per monitorare la risposta del paziente stesso al trattamento e la stabilità della patologia nel tempo: il peggioramento dei sintomi deve essere attentamente valutato, in quanto aumenta il rischio di una riacutizzazione dello scompenso e di una prognosi infausta¹².

Terapia

La terapia dello scompenso cardiaco è distinta tra le due classi principali, HFrEF e HFpEF, rispettivamente scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta e a frazione preservata, che riconoscono meccanismi fisiopatologici e target diversi.

Nel caso dello scompenso cardiaco HFrEF, il principale target terapeutico è dato dalla terapia farmacologica, in grado di ridurne mortalità, episodi di riacutizzazione e di migliorare il performance status del paziente e la sua qualità di vita¹.

La terapia farmacologica o Guideline-Directed Medical Therapy (GDMT) si basa, pertanto, su quattro categorie principali di farmaci, definiti i pilastri dello scompenso cardiaco:
• i modulatori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, tra cui gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE- inibitori), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARBs o sartani), e l’inibitore del recettore dell’angiotensina-neprilisina (ARNI);
• i beta-bloccanti;
• gli antagonisti del recettore mineralcorticoide (MRA);
• gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2).

L’European Society of Cardiology ne suggerisce la titolazione fino alla massima dose tollerata dal paziente, al netto di specifiche controindicazioni o intolleranza da parte del paziente.

Le linee guida ESC 2021, inoltre, raccomandano ulteriori presidi farmacologici e medici, tra cui:
• la terapia con diuretici dell’ansa, per ridurre i segni e/o i sintomi di congestione;
• il trattamento con ivabradina, in caso di tachicardia sinusale;
• l’introduzione aggiuntiva del vericiguat, uno stimolatore orale del recettore della guanilato ciclasi solubile, in aggiunta alla terapia standard;
• l’impianto di defibrillatori cardioverter (ICD) e l’utilizzo della terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT), in prevenzione primaria e secondaria della morte cardiaca improvvisa¹.

Le Linee Guida ESC 2021, al contrario, non hanno fornito specifiche indicazioni per il trattamento farmacologico dello scompenso HFpEF a causa dell’assenza di sufficienti evidenze in letteratura; tuttavia, sostengono l’importanza di identificare e trattare fattori di rischio, cause e comorbidità concomitanti, tra cui l’ipertensione, le malattie valvolari cardiache, l’amiloidosi ed il diabete mellito.

A tal proposito, lo studio EMPEROR-Preserved ha dimostrato come il trattamento con empagliflozin determini una significativa riduzione del rischio di morte cardiovascolare o di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco, indipendentemente dalla presenza del diabete. Date tali evidenze, le Linee Guida AHA 2022 incoraggiano l’uso degli inibitori del SGLT2 nell’ambito dell’HFpEF, poi supportato anche dal Focus Update del 2023 delle linee guida ESC^{1, 8, 24, 25}.

Lo scompenso cardiaco acuto è caratterizzato, invece, dall’insorgenza rapida e progressiva di segni o sintomi talmente gravi da richiedere un’assistenza medica tempestiva.

Rappresenta, pertanto, una tra le principali cause di ricovero ospedaliero nei soggetti ultrasessantacinquenni e si associa a tassi di mortalità intraospedaliera particolarmente elevati, che si attestano in un range compreso tra il 4% ed il 10%^1, 26.

Indipendentemente dall’eziologia, lo scompenso cardiaco acuto può presentarsi come peggioramento di un quadro di scompenso preesistente o come una forma de-novo: in entrambi i casi, è fondamentale valutare il grado di instabilità emodinamica e di severità clinica del paziente, escludendo tempestivamente condizioni potenzialmente letali, quali aritmie severe, embolia polmonare, tamponamento cardiaco o sindrome coronarica acuta.

Successivamente, sarà necessario individuare la presentazione clinica, sulla base della classificazione di Stevenson, e impostare la terapia farmacologica, basata sull’utilizzo di diuretici, vasodilatatori, inotropi, vasopressori, oppiacei e digossina.

La terapia potrà essere, poi, implementata con l’utilizzo di ulteriori misure di sostegno, come ossigenoterapia, profilassi del tromboembolismo e supporto circolatorio meccanico a breve termine¹.

Pertanto, in caso di:
• insufficienza cardiaca acuta scompensata, la scelta terapeutica sarà rappresentata dalla somministrazione di diuretici per la decongestione e inotropi per l’ipoperfusione;
• edema polmonare acuto, si preferiranno l’ossigenoterapia, la somministrazione endovenosa di diuretici e, se necessario, di vasodilatatori, per ridurre il post carico del ventricolo sinistro;
• insufficienza ventricolare destra isolata, saranno necessari i diuretici per la congestione venosa, la noradrenalina e gli inotropi in caso di bassa gittata cardiaca e instabilità emodinamica;
• shock cardiogeno, si preferirà trattare il paziente con tutti gli strumenti a disposizione tra ossigenoterapia, inotropi, vasopressori e supporto circolatorio meccanico¹.

Inoltre, la gestione clinica del paziente con scompenso cardiaco acuto non può e non deve esaurirsi esclusivamente nel regime del ricovero ospedaliero: le stime del registro ESC Heart Failure Long-Term attestano, infatti, come la permanenza della congestione prima della dimissione, dovuta ad una mancata ottimizzazione del trattamento, si associ ad un rischio maggiore di re-ospedalizzazione e di mortalità^1, 27.

A tal proposito, le linee guida ESC si esprimono sottolineando la necessità del proseguimento della GDMT, al netto di instabilità emodinamica, grave compromissione della funzionalità renale o iperkaliemia, la cui insorgenza potrebbe determinare la riduzione della dose o la sospensione della terapia.

Pertanto, una volta raggiunta la stabilità emodinamica con la terapia endovenosa, il trattamento definitivo deve essere ottimizzato, introducendo o riprendendo la terapia con i quattro pilastri farmacologici previsti. Tale suggerimento rappresenta uno dei tre obiettivi principali della gestione clinica del paziente affetto da scompenso cardiaco, insieme al trattamento della congestione e alla gestione delle comorbidità¹.

Da un punto di vista prettamente pratico, ottimizzare la terapia farmacologica equivale a titolare i quattro pilastri farmacologici alla dose massima tollerata dal paziente, in considerazione di eventuali fattori di rischio, comorbidità o terapie farmacologiche volte al trattamento di altri stati patologici.

L’European Society of Cardiology sottolinea, inoltre, di introdurre la terapia medica orale prima della dimissione o al massimo entro le quattro settimane successive. Nonostante le raccomandazioni, l’ottimizzazione precoce della terapia resta una sfida complessa, portata a compimento da una ristretta percentuale di pazienti, stimata tra il 10% ed il 30%. È altresì doveroso ribadire come, in molti casi, sia necessario rimodulare la terapia medica in virtù delle comorbidità dei pazienti e come la polifarmacoterapia complessa rappresenti una causa di mancata aderenza al trattamento, per via delle frequenti ed impreviste interazioni farmacologiche, che possono incrementare il rischio di effetti collaterali^{1, 28, 29}.

Ad ogni modo, la necessità di un’implementazione precoce della terapia medica deriva dalla constatazione dei tassi di mortalità successivi al ricovero: è stato stimato, infatti, che, nel periodo immediatamente successivo alla dimissione (60-90 giorni all’incirca), i tassi di mortalità aumentino fino al 15% dei pazienti e, in modo analogo, si registra l’incremento dei tassi di re-ospedalizzazione. Pertanto, tale periodo rappresenta una fase di grande vulnerabilità, che giustifica la necessità dell’ottimizzazione precoce della terapia medica, in assenza della quale la prognosi del paziente potrebbe variare significativamente, in considerazione anche dell’elevato rischio di mancata aderenza al trattamento³⁰.

Le linee guida raccomandano, inoltre, un attento follow-up clinico, che comprende la necessità di una rivalutazione clinica entro 1-2 settimane dalla dimissione ed il monitoraggio dei segni e dei sintomi di scompenso cardiaco, la valutazione dello stato volemico, della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e delle misurazioni di laboratorio¹.

Sebbene venga ribadita la necessità dell’implementazione terapeutica precoce, nelle linee guida dell’European Society of Cardiology non sono presenti direttive chiare in merito alle modalità con cui questa debba essere effettuata; in considerazione di ciò, sono state sviluppate negli anni diverse strategie di ottimizzazione della terapia medica dell’insufficienza cardiaca.

A tal proposito, la proposta di McMurray et al., si basa sulla considerazione del potenziale beneficio apportato dai singoli farmaci e prevede, sequenzialmente, l’introduzione del beta-bloccante e dell’SGLT2i, dell’ARNI nelle due settimane successive e dell’MRA in battuta finale. Tale approccio deriva dalla constatazione che la maggior parte dei benefici viene ottenuta entro il primo mese dall’inizio del trattamento; quindi, la terapia medica ottimale dovrebbe essere raggiunta entro 4 settimane³¹.

Un altro schema è stato proposto da Miller et al., che ha suggerito un approccio basato sui fenotipi suddividendo i pazienti in tre gruppi:
• cluster A, caratterizzato da sovraccarico di volume e trattato con diuretici e inibitori del SGLT2;
• cluster B, caratterizzato da ipertensione, e trattato con ARNI/MRAs;
• cluster C, caratterizzato da frequenza cardiaca elevata, e trattato con beta-bloccanti.

Uno studio condotto da Greene et al. incoraggia, invece, l’inizio quasi simultaneo a basse dosi di ciascuna delle quattro classi di molecole, entro la prima settimana dalla dimissione ospedaliera, e successivamente, la rapida titolazione nel mese successivo^32, 33.

La strategia terapeutica di Tomasoni et al., infine, sostiene come gli SGLT2i presentino effetti collaterali minimi legati alla pressione sanguigna, all’ipoglicemia e alle lesioni renali, mentre, d’altro canto, esercitino effetti nefroprotettivi e riducano il rischio di iperkaliemia. Pertanto, gli autori sostengono come tutti questi aspetti siano una chiara indicazione del beneficio di un inizio precoce e tempestivo degli inibitori del SGLT2, in concomitanza a basse dosi di beta-bloccanti, ACEi/ARNI, MRAs, successivamente titolati³⁴.

Le varie strategie sono state confrontate in uno degli studi più autorevoli in materia di ottimizzazione della terapia farmacologica nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta, lo STRONG-HF, il cui endpoint primario era costituito dalla re-ospedalizzazione per scompenso cardiaco entro i primi 180 giorni dalla dimissione o la morte per tutte le cause.

Questo obiettivo è stato raggiunto nel gruppo di pazienti che ha ricevuto la rapida ottimizzazione della GDMT e in cui è stata dimostrata una notevole riduzione dei sintomi ed un significativo miglioramento della qualità di vita, accompagnati, tuttavia, da un maggior numero di effetti collaterali³⁵.

Pertanto, in ragione di tutte le considerazioni svolte finora, è doveroso evidenziare come l’ottimizzazione precoce e completa della GDMT sia essenziale al fine di ridurre il rischio di re-ospedalizzazione e morte per tutte le cause nel periodo vulnerabile, subito dopo la dimissione. Allo stesso modo, è altrettanto importante gestire correttamente la fase di stabilizzazione del paziente con insufficienza cardiaca acuta, per poter inserire il più precocemente possibile, già durante il ricovero, i quattro pilastri farmacologici della terapia medica dell’HFrEF³⁵.

Il Levosimendan nella terapia dello scompenso cardiaco
Il levosimendan è un farmaco con un triplice meccanismo di azione:
• inotropo, in quanto migliora la contrattilità cardiaca aumentando la sensibilità della troponina cardiaca al calcio, senza indurne variazioni dei livelli intracellulari;
• vasodilatatorio, ottenuto mediante l’attivazione dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule muscolari lisce nella tonaca media vasale, aumentando l’apporto di ossigeno al miocardio e la vasodilatazione arteriosa e venosa;
• cardioprotettivo, in quanto agisce sui canali del potassio ATP-dipendenti presenti nei mitocondri dei cardiomiociti, incrementando la gittata cardiaca ed il volume sistolico e riducendo le resistenze sistemiche e vascolari^{14, 36, 37}.

Dal punto di vista farmacocinetico, il levosimendan è un profarmaco, dal quale derivano due metaboliti intermedi (OR-1855 e OR-1896), responsabili dell'effetto clinico.

L’emivita del levosimendan è pari ad un’ora; al contrario, i metaboliti presentano un’emivita di circa 80 ore e raggiungono il picco di concentrazione plasmatica nelle 48-72 ore successive alla somministrazione del farmaco: per tale ragione, i loro effetti farmacodinamici persistono fino a due settimane dopo l’infusione. Numerosi studi, inoltre, hanno dimostrato come la farmacocinetica del levosimendan non sia significativamente influenzata da compromissione renale o epatica; al contrario, l’emivita dei metaboliti aumenta in caso di grave disfunzione renale, ragion per cui si raccomanda la riduzione della dose e della velocità di infusione del farmaco in questa categoria di pazienti^{15, 16, 36}.

Il levosimendan, approvato per la prima volta in Svezia nel 2000, è attualmente raccomandato dalle linee guida ESC per il trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico grave in fase di instabilità acuta (ADHF) e nei casi in cui la terapia convenzionale risulti insufficiente¹⁴.

Diversi studi clinici hanno dimostrato come il levosimendan abbia un profilo di sicurezza farmacologica migliore, anche in termini di sopravvivenza a lungo termine, in quanto potenzia l’azione inotropa senza aumentare il consumo miocardico di ossigeno, al contrario degli inotropi tradizionali, maggiormente associati ad aumenti della mortalità o all’insorgenza di aritmie.

Ulteriori effetti benefici sono rappresentati dalla significativa riduzione dei livelli plasmatici di NT-proBNP, dalla diminuzione dell'incidenza di riacutizzazioni o morte entro 1 e 3 mesi e dal miglioramento della classe NYHA, nonché della qualità di vita dei pazienti stessi^{14, 17, 18, 38, 39}.

Le linee guida ESC prevedono l’inizio della terapia con l’infusione di 0,1 µg/kg/min, che, a seconda della risposta del paziente, può essere ridotto a 0,05 µg/kg/min o aumentato a 0,2 µg/kg/min¹.

Gli effetti avversi più comuni includono ipotensione, mal di testa e nausea, secondari alla vasodilatazione, aumento di incidenza della fibrillazione atriale e ipopotassemia, con meccanismi ancora sconosciuti^36, 40.

Il levosimendan è, infine, controindicato in presenza di grave ipotensione sintomatica, di significative ostruzioni meccaniche al riempimento o al deflusso ventricolare o entrambi, e di grave compromissione epatica, definita da un punteggio MELD maggiore di 30⁴¹.

Razionale dello studio

Lo studio si propone di verificare se l’utilizzo del levosimendan, durante la fase acuta di un ricovero per scompenso cardiaco, possa rappresentare una terapia “ponte” per introdurre, già in fase di pre-dimissione, l’ottimizzazione della terapia GDMT, costituita dai cosiddetti “quattro pilastri”, ossia ACEi/ARNI/ARBs, beta-bloccanti, SGLT2i e MRAs¹.

Questo studio, dunque, si prefigge di valutare l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare e re-ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti trattati in acuto con levosimendan, seguito dalla precoce ottimizzazione della GDMT in fase di dimissione, in confronto ad una strategia convenzionale di trattamento dello scompenso cardiaco, in assenza di levosimendan.

Gli endpoint secondari sono rappresentati dai singoli outcomes compresi nell’endpoint composito primario, ossia mortalità per cause cardiovascolari e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca acuta.

È stata effettuata, inoltre, un’analisi di sottogruppo, per valutare anche eventuali variazioni della funzionalità cardiaca, nella fattispecie espressa con i valori ecocardiografici, per entrambi i gruppi di pazienti.

Materiali e metodi

Questo studio è uno studio monocentrico, osservazionale e retrospettivo, in cui sono stati arruolati pazienti adulti ricoverati per insufficienza cardiaca acuta presso l’Unità di Terapia Intensiva Coronarica (UTIC) della I Cattedra di Cardiologia del Dipartimento di Scienze Cliniche, Internistiche, Anestesiologiche e Cardiovascolari, VIII padiglione del Policlinico Umberto I, Università Sapienza di Roma.

I criteri di inclusione scelti per l’arruolamento dei pazienti nello studio sono rappresentati dalla maggiore età, dalla diagnosi di insufficienza cardiaca acuta¹ e dalla presenza di un consenso informato scritto, firmato e datato.

Si è scelto di non includere pazienti che presentassero una sospetta non compliance al protocollo di studio, delle controindicazioni all’assunzione di uno di cinque farmaci o una storia o pianificazione di trapianto di cuore, dialisi o dispositivo di assistenza ventricolare sinistra.

I criteri di esclusione allo studio, invece, sono rappresentati dalla gravidanza, dalla revoca del consenso, dalla mancanza di compliance al trattamento e dalla deviazione significativa dal protocollo di studio.

Sono stati, inoltre, raccolti in modalità retrospettiva dati demografici, parametri antropometrici e l’anamnesi patologica remota, comprendente le comorbidità e i fattori di rischio, l’eziologia dell’insufficienza cardiaca, eventuali pregressi ricoveri per scompenso cardiaco e la terapia, farmacologica e non.

La valutazione al tempo zero (T0) è stata svolta durante il ricovero, mentre le visite di follow up sono state svolte attraverso periodiche visite ambulatoriali, presso lo stesso dipartimento, consentendo di effettuare una valutazione (T1) dopo 12 mesi dall’arruolamento.

Durante ogni visita sono stati raccolti parametri clinici, ecocardiografici e laboratoristici, oltre ad eventuali variazioni del regime terapeutico.

La strategia di inizio e titolazione della terapia farmacologica è stata improntata alla scelta di inserire precocemente, già nella fase di pre-dimissione, dopo la somministrazione del levosimendan, la terapia con ACEi/ARNI, beta-bloccanti, SGLT2i e MRAs, con l’obiettivo di raggiungere una terapia completa e ottimizzata entro il primo mese dalla dimissione. 

Il levosimendan è stato somministrato in infusione continua, partendo da un dosaggio iniziale di 0,05 mcg/kg/min, e successivamente titolato in base ai valori di pressione arteriosa sistemica fino a una dose massima di 0,2 mcg/kg/min, sospendendo tutti i farmaci con effetto ipotensivo, così come l’infusione di diuretici in caso di ipotensione. Nei soggetti presentanti un'instabilità emodinamica maggiore è stato somministrato un vasocostrittore contemporaneamente al levosimendan.

Per quanto concerne la titolazione dei quattro farmaci dopo la dimissione, sono state tenute in considerazione la tolleranza dei singoli pazienti e le loro caratteristiche cliniche.

Tutti i pazienti arruolati e trattati con una strategia di rapida titolazione in seguito alla somministrazione di levosimendan costituiscono il gruppo 1 (G1).

Il gruppo G1 è stato confrontato con un gruppo di controllo (G2), costituito da pazienti ai quali, durante la fase acuta, non è stato somministrato il levosimendan e sono stati prescritti e titolati i quattro principi attivi della GDMT nelle fasi successive alla dimissione ospedaliera.

Il confronto è stato ottenuto paragonando i due gruppi in termini di outcome composito di morte cardiovascolare e re-ospedalizzazione per insufficienza cardiaca acuta al follow up di 12 mesi.

Analisi statistica

Al fine di ridurre i possibili bias di selezione, nel nostro studio è stato utilizzato il propensity score matching come tecnica di corrispondenza statistica, che ha consentito di limitare i bias di assegnazione del trattamento e di ottenere due gruppi di pazienti più omogenei possibile.

Per la stima dei punteggi di propensione è stato usato un modello di regressione logistica, in cui la variabile dipendente è rappresentata dalla somministrazione del levosimendan, mentre l’età, il sesso, le caratteristiche cliniche e i parametri ecografici costituivano le variabili indipendenti.

L’abbinamento, invece, è stato eseguito utilizzando il metodo “nearest neighbor matching” (matching ratio di 1 a 1 senza sostituzione) e un caliper width di 0,01. Il bilanciamento delle variabili è stato stimato attraverso le differenze standardizzate tra i due gruppi, per cui, il riscontro di una differenza standardizzata maggiore del 10% in una data variabile rappresenta uno sbilanciamento statisticamente significativo tra i due gruppi.

È stato impiegato, inoltre, il test di Kolmogorov-Smirnov per verificare la normale distribuzione delle variabili: per le variabili continue, si è ritenuto necessario utilizzare le statistiche descrittive come numero di osservazioni disponibili, media e deviazione standard, mentre la mediana è stata impiegata per le variabili con distribuzione non normale. Le variabili categoriali, invece, sono state descritte in termini percentuali.

I vari confronti sono stati effettuati mediante l’impiego del t-test di Student, del test del 2, e del test esatto di Fisher, considerando in tutti i casi significativo un valore di p-value minore di 0,05.

In conclusione, per l’analisi di sopravvivenza, è stato impiegato il metodo di Kaplan-Meier, al fine di ottenere una stima del tasso di sopravvivenza cumulativa nei due gruppi.

Le differenze, infine, sono state confrontate utilizzando i test dei ranghi logaritmici.

Risultati

Nel nostro studio sono stati arruolati, in maniera consecutiva, complessivamente 250 pazienti, ricoverati per insufficienza cardiaca acuta presso la I Cattedra di Cardiologia del Dipartimento di Scienze cliniche, internistiche, anestesiologiche e cardiovascolari del Policlinico Umberto I di Roma.

Di essi, 125 pazienti sono stati trattati nel setting acuto con il levosimendan, a cui ha fatto seguito una strategia di rapido inserimento e titolazione dei quattro pilastri (gruppo G1).

I rimanenti 125 pazienti, confrontabili per caratteristiche cliniche ed emodinamiche di stadiazione e comorbidità, sono stati trattati con inizio e titolazione dei quattro farmaci non in fase di pre-dimissione (gruppo G2).

Il periodo mediano di follow up è stato di 12 mesi entrambi i gruppi di pazienti.

Le caratteristiche al tempo zero (T0) dell’intera popolazione sono mostrate nella Tab. 1, che non ha evidenziato alcuna differenza statistica significativa tra i gruppi G1 e G2.

La Tab. 2, invece, evidenzia come si sia rilevato un trend importante, seppur non statisticamente significativo, relativamente all’endpoint composito primario tra G1 e G2 (p = 0.061), graficamente rappresentato nella Fig. 1.

Invece, una differenza statisticamente significativa è stata riscontrata nei due gruppi in merito all’endpoint secondario di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (p value < 0.001) (Fig. 2).

In merito all’endpoint secondario di morte cardiovascolare, non è stata osservata alcuna differenza significativa dal punto di vista statistico tra i due gruppi (p value = 0.199) (Fig. 3).

Ulteriori analisi hanno evidenziato un periodo di ricovero significativamente superiore (p < 0.001) nel gruppo trattato con levosimendan comparato con il controllo (Fig. 4A).

In merito ai risultati relativi ai parametri di funzionalità miocardica, è stato, infine, possibile evidenziare come:
• la TAPSE sia significativamente ridotta nel gruppo G1 (p<0.01) rispetto al gruppo G2 (Fig. 4B);
• il diametro della vena cava inferiore (VCI) sia tendenzialmente maggiore (p=0.060) nel gruppo G1 (Fig. 4C);
• la frazione di eiezione sia migliorata in modo statisticamente significativo (p>0.001) nel gruppo G1 rispetto al gruppo G2 (Fig. 4D).

 

Tab. 1. Caratteristiche basali della popolazione (CV: cardiovascolari; NYHA: New York Heart Association; HLM: heart, lung and multisystemic).		Tab. 2. Eventi cardiovascolari avversi durante il periodo di osservazione del follow up. (HF: heart failure; CV: cardiovascular).

 

 

Fig. 1. Analisi di sopravvivenza riguardante l’endpoint composito primario di ospedalizzazione e morte cardiovascolare svolta tramite l’utilizzo del metodo di Kaplan-Meier. L’analisi di sopravvivenza mostra differenze non statisticamente significative tra i due gruppi riguardo l’endpoint composito primario. G1 (azzurro) è il gruppo trattato con levosimendan, il G2 (verde) è il gruppo trattato con l’approccio convenzionale.		Fig. 2. Analisi di sopravvivenza riguardante l’endpoint secondario di ospedalizzazione svolta tramite l’utilizzo del metodo di Kaplan-Meier. L’analisi di sopravvivenza mostra differenze statisticamente significative tra i due gruppi riguardo il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nel periodo di follow up. G1 (azzurro) è il gruppo trattato con levosimendan, il G2 (verde) quello trattato con approccio convenzionale.

 

Fig. 3. Analisi di sopravvivenza riguardante l’endpoint secondario di morte CV, svolta tramite l’utilizzo del metodo di Kaplan-Meier. L’analisi di sopravvivenza mostra differenze statisticamente significative tra i due gruppi riguardo l’endpoint secondario di morte CV. G1 (azzurro) è il gruppo trattato con levosimendan, il G2 (verde) è il gruppo trattato con approccio convenzionale.

 

 

Fig. 4 A, B, C, D. Analisi di sottogruppo della funzionalità cardiaca e della durata di ricovero (TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; EF: frazione di eiezione; LOS: lenght of stay).

 

Discussione

Il riscontro di un aumento significativo della durata della degenza, una riduzione della TAPSE e un aumento del diametro della VCI evidenzia, nel gruppo G1, la presenza di una popolazione di pazienti con una maggiore compromissione dello stato generale e minori capacità di compenso rispetto al gruppo di controllo.

Il miglioramento significativo della frazione di eiezione nel gruppo trattato, in combinazione con l’implementazione della GDMT, potrebbe suggerire che l’uso concomitante del Levosimendan possa contribuire a potenziare gli effetti benefici della GDMT sulla funzione miocardica.

L’obiettivo principale del nostro studio consiste nell’evidenziare come l’aggiunta del levosimendan, seguito dalla rapida e precoce ottimizzazione dei quattro pilastri, titolata a seconda delle caratteristiche cliniche ed emodinamiche dei singoli pazienti, determini un miglioramento in termini di rischio di nuovi ricoveri per insufficienza cardiaca acuta. Altresì, è possibile sostenere come tale risultato sia verosimilmente riconducibile alla capacità del levosimendan e dei farmaci recentemente introdotti dalle linee guida (come ARNI e SGLT2-i) di realizzare un effetto protettivo sia nei confronti del cuore che dei reni, come evidenziato da diversi studi, tra cui il trial LIDO^42-44.

Questo aspetto risulta essere cruciale se si considera la stretta connessione tra reni e cuore, per cui l’insufficienza cardiaca stessa contribuisce a generare col tempo insufficienza renale con il conseguente sviluppo della sindrome cardiorenale di tipo II.

In considerazione dei limiti posti dalla funzionalità renale, valutata in termini di velocità di filtrazione glomerulare stimata, il levosimendan potrebbe rappresentare uno strumento vantaggioso per ottenere una prima stabilizzazione del paziente durante la fase acuta, così da determinare nelle fasi successive un miglioramento della funzionalità renale, necessario per l'inserimento dei quattro pilastri farmacologici della GDMT. Il precoce miglioramento della funzionalità renale costituirebbe, così la base per intraprendere una rapida titolazione della terapia farmacologica durante l’ospedalizzazione o entro il primo mese dalla dimissione.

Al di là della semplice necessità di iniziare una terapia medica completa, gli ultimi studi pubblicati, tra cui lo STRONG-HF e l’IMPLEMENT-HF, hanno dimostrato che il principale vantaggio derivante dal rapido conseguimento di una GDMT ottimizzata, in cui vengano raggiunte esattamente le dosi target, consiste in una significativa riduzione delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca acuta e mortalità per tutte le cause^35, 45.

In relazione a ciò, il levosimendan con i suoi effetti positivi sull’equilibrio emodinamico potrebbe costituire un valido aiuto per una più rapida e precoce ottimizzazione della terapia farmacologica dell’insufficienza cardiaca, rappresentando così una possibile “bridge-to-optimization therapy”.

I limiti del nostro studio sono rappresentati da un’esigua numerosità campionaria, dall’assenza di una stratificazione e comparazione della popolazione in esame in base a FE, eziologia dell’insufficienza cardiaca e presentazione clinica dell’insufficienza cardiaca acuta, nonché dall’assenza di dati sulla sicurezza e sull’aderenza alla terapia.

Conclusioni

La somministrazione del levosimendan nel setting acuto, seguita da un inizio e una titolazione della terapia con i quattro pilastri dello scompenso già nella fase di pre-dimissione, riduce in maniera significativa il rischio di re-ospedalizzazione per insufficienza cardiaca acuta nei primi 12 mesi dalla diagnosi, soprattutto nei pazienti che partono da una classe funzionale compromessa. Questo dato correla in maniera diretta con un miglioramento della qualità di vita, considerato dalle stesse linee guida come uno degli obiettivi fondamentali da raggiungere nei pazienti affetti da scompenso cardiaco.

Certamente anche il controllo delle comorbidità, insieme alla stabilizzazione emodinamica, potrebbe migliorare ancora di più la strategia di ottimizzazione farmacologica. Perciò potrebbe essere interessante analizzare ulteriori dati, come la presenza di comorbidità, l’eziologia e la presentazione clinica della sindrome cardiaca acuta e i valori dei marcatori bioumorali, al fine di migliorare l’individuazione dei profili clinici che potrebbero potenzialmente beneficiare in modo maggiore del trattamento con levosimendan, proprio come i pazienti con classe funzionale compromessa.

Ciò al fine di standardizzare l’utilizzo di una strategia terapeutica cucita sul paziente, che consenta di gestire la patologia cardiaca nella sua globalità, tenendo conto della reciproca dipendenza funzionale dei diversi organi e apparati, al fine di garantire una migliore qualità e aspettativa di vita.