La Genetica nel lipedema

Il lipedema è una malattia caratterizzata da un deposito anomalo di tessuto adiposo in alcune regioni del corpo (arti inferiori e superiori). La costante caratteristica della presenza di altri soggetti femminili nella famiglia del paziente interessato ha fatto sì che, in tempi recenti, gli studi genetici si siano intensificati e abbiano portato alla scoperta del primo gene responsabile del lipedema non sindromico e all’approfondimento, sia attraverso studi germinali che somatici, del ruolo di altri geni candidati che, analogamente a quanto osservato da tempo per il linfedema, sono determinanti, se mutati, nell’insorgenza della patologia.

Il lipedema è stato recentemente riconosciuto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e inserito nell'undicesima versione della classificazione internazionale delle malattie con il codice EF02.2^1-6. Si tratta di una manifestazione clinica caratterizzata da un particolare aumento di volume degli arti inferiori, talvolta associato a una localizzazione agli arti superiori, rappresentato da accumuli anomali di cellule adipose che non rispondono alle comuni regole di autoregolazione del tessuto adiposo: il loro numero e volume, infatti, non diminuiscono a seguito di una classica dieta ipocalorica, esercizio fisico o anche dopo un intervento di chirurgia bariatrica^7, 8. Il dolore e la facile formazione di lividi sono altre caratteristiche molto spesso associate alla malattia^{3, 4, 6-8}. Inoltre, il lipedema si sviluppa quasi esclusivamente nelle donne. Infine, l’insorgenza avviene durante la pubertà con possibile aumento dei segni e dei sintomi durante la gravidanza, o anche la menopausa, spesso in concomitanza con i cambiamenti ormonali sessuali.

È fortemente suggerita un’eziologia genetica per il lipedema^{1, 2, 5, 6}.  Questa malattia può essere differenziata in forme non sindromiche e sindromiche. Sono già stati identificati undici geni coinvolti in sette diverse comorbilità correlate al lipedema sindromico^9, 10. Le cause del lipedema non sindromico non sono chiare e non sono ancora stati identificati componenti genetici, tuttavia i casi familiari di lipedema non sindromico sono comuni e si sospetta una causa genetica.

Nel 2010 Child ha dimostrato che in sei famiglie con più di tre generazioni affette da lipedema è stato riscontrato un modello ereditario genetico autosomico dominante con limitazione sessuale². L’origine genetica è clinicamente dimostrata dall’incidenza quasi esclusiva nel sesso femminile e dall’evidenza che in molte famiglie vi sono soggetti di sesso femminile, anche appartenenti a quattro generazioni diverse, affetti dalla malattia, indipendentemente dal fatto che i soggetti provengano dalla famiglia paterna o materna. Gli uomini, infatti, sono portatori sani (trasmettono la malattia senza svilupparne i sintomi). Pertanto, se un uomo discende da soggetti femminili affetti da lipedema, può a sua volta trasmettere la malattia alle discendenti femminili.

È stato suggerito che gli steroidi abbiano un ruolo nell’insorgenza del lipedema. Tra le loro principali attività, gli steroidi possono infatti aumentare il deposito di tessuto adiposo. Inoltre, anche i neurosteroidi sono importanti nella regolazione della percezione del dolore. Alcuni studi hanno evidenziato che il progesterone e i suoi derivati, il diidroprogesterone e, soprattutto, l’allopregnanolone, hanno un’azione neuroprotettiva specifica nel sistema nervoso centrale e periferico¹¹. È stato anche dimostrato che l’allopregnanolone esercita un effetto analgesico in vari modelli di dolore, come il modello di lesione da schiacciamento del nervo sciatico. In sintesi, la disfunzione degli steroidi sessuali provoca una distribuzione anomala del grasso nei soggetti predisposti, in particolare nelle donne in età puberale, e può anche essere collegata a una percezione del dolore disregolata.

L’omeostasi degli ormoni steroidei è regolata dagli enzimi idrossisteroide deidrogenasi (HSD) espressi negli adipociti che costituiscono il tessuto adiposo sottocutaneo. Negli adipociti maturi isolati, il progesterone viene convertito in 20-idrossiprogesterone come metabolita principale, principalmente attraverso l’attività delle aldo-cheto reduttasi, una classe di HSD. In particolare, l’AKR1C1 (membro C1 della famiglia delle aldo-cheto reduttasi 1) inattiva prevalentemente il progesterone in 20-α-idrossiprogesterone attraverso la sua attività 20α-HSD, regolando indirettamente l’adiposità del tessuto adiposo sottocutaneo^6, 12. Inoltre, l’AKR1C1 può ridurre l’allopregnanolone a 5α-pregnane-3α-20α diolo. Uno studio condotto da Michelini et al. ha proposto l’AKR1C1 come primo gene correlato al lipedema non sindromico. La variante genetica AKR1C1 riscontrata in una famiglia consisteva in una sostituzione Leu213Gln, situata al di fuori del sito attivo dell'AKR1C1, che secondo le previsioni avrebbe ridotto la catalisi degli ormoni steroidei. Infatti, l’analisi bioinformatica ha suggerito una parziale perdita di funzione dell’attività 20α-HSD dell’AKR1C1 mutato. In altri studi, l’espressione dell'AKR1C1 era più elevata nel grasso sottocutaneo delle donne obese, dimostrando il suo coinvolgimento nei disturbi metabolici. Inoltre, una perdita di funzione dell’AKR1C1 potrebbe portare a una diminuzione della catalisi del progesterone e a un conseguente aumento della lipogenesi mediata da questo ormone steroideo.

Sebbene il lipedema sia generalmente descritto come una malattia dolorosa, le pazienti coinvolte in questo studio non hanno lamentato dolore o sensibilità alla palpazione. Ciò potrebbe essere spiegato dalla ridotta attività dell’AKR1C1 sull’allopregnanolone, un neurosteroide che ha un effetto analgesico potenziando le correnti GABAA. Infatti, l’apertura del recettore GABAA provoca la depolarizzazione delle cellule del ganglio della radice dorsale e blocca la trasmissione nocicettiva. Di conseguenza, una parziale perdita di funzione nell’attività 20α-HSD dell'AKR1C1 comporterebbe una diminuzione dell’inattivazione dell’allopregnanolone, che potrebbe comunque esercitare il suo effetto analgesico. Il lipedema è una malattia poco conosciuta, spesso erroneamente diagnosticata come linfedema o obesità, a causa di sovrapposizioni cliniche che portano a diagnosi errate della malattia specifica. Gli aspetti clinici e la diagnosi differenziale suggeriscono una condizione distinta dal linfedema e dall’obesità e associata a dolore, sensibilità e facile formazione di lividi nelle zone colpite^13, 14. La ricerca scientifica si sta ancora concentrando sull’identificazione di un possibile biomarcatore che consenta, soprattutto nelle prime fasi cliniche, una diagnosi precisa. Ad oggi la diagnosi è solo clinica e un’ulteriore difficoltà è rappresentata dalle possibili comorbilità presenti in alcuni casi, indipendentemente dal fatto che siano associate all’obesità o meno.

Queste comorbilità, dette anche quadri complessi, sono rappresentate dalla coesistenza di uno o più fattori patologici che spesso influenzano l’approccio terapeutico complessivo; si tratta di malattie autoimmuni (principalmente tiroidite di Hashimoto), condizioni di insulino-resistenza o disturbi del metabolismo glicidico in senso lato, malattie del collagene (tipica è la sindrome da ipermobilità di Ehlers Danlos), carenza di vitamina D, micropolicistosi ovarica o endometriosi. La presenza di lipedema in più soggetti della stessa famiglia suggerisce che questa patologia sia caratterizzata da ereditabilità. Diversi pedigree analizzati in vari studi sono compatibili con l’ereditarietà dominante legata al cromosoma X o con l’ereditarietà autosomica dominante con limitazione sessuale, ma potrebbero esserci anche eredità oligogenica/poligenica e, forse, anche eredità monogenica, come nel caso del linfedema primario. I test genetici per la diagnosi del lipedema possono essere utili per una diagnosi più precisa e una migliore gestione dei pazienti affetti da lipedema.

A questo proposito, è possibile confrontare l’esperienza degli ultimi quindici anni sul linfedema primario con il lipedema; ciò consente di ipotizzare diversi geni responsabili della malattia, forse anche identificabili con le diverse sindromi descritte in cui il lipedema puro costituisce il segno clinico comune.

Analogamente agli studi genetici sul linfedema primario con il cosiddetto “studio di segregazione”, per l'identificazione di nuovi geni candidati è molto importante procedere alla ricerca delle varianti genetiche (o polimorfismi importanti) potenzialmente responsabili della malattia riscontrata nel probando. Le varianti genetiche vengono quindi ricercate nei consanguinei, anche di sesso maschile, per verificare la segregazione con la malattia.

Infine, lo studio della trasmissione genetica del lipedema è un altro aspetto interessante. La trasmissione è correlata alla possibile origine genetica della malattia, che potrebbe avere un’origine germinale (trasmissibile secondo le classiche leggi mendeliane) o somatica (con una mutazione di tipo “clone cellulare”), quest'ultima non trasmissibile alla prole.

Oltre all’AKR1C1, altri geni sono stati coinvolti nelle patologie del tessuto adiposo e potrebbero quindi essere interessanti da studiare nell'insorgenza del lipedema¹⁵.

Il PPARG (recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi) è coinvolto nella regolazione della differenziazione degli adipociti e dell’omeostasi del glucosio. Quando agli embrioni privi di questo gene vengono somministrate placente sane, i mutanti sopravvivono fino al termine della gravidanza, ma soccombono a varie forme di lipodistrofia ed emorragie multiple. Le sindromi da lipodistrofia parziale familiare (FPLD) comprendono sei sottotipi fenotipicamente diversi. La FLPD di tipo 3, in cui può verificarsi un aumento di grasso sull'addome, è causata da mutazioni missenso eterozigoti nel PPARG.

L’AKT2 è una delle tre proteine chinasi serina/treonina strettamente correlate (AKT1, AKT2 e AKT3) denominate chinasi AKT. Esse regolano molti processi relativi al metabolismo, alla proliferazione, alla sopravvivenza cellulare, alla crescita e all’angiogenesi. Questo gene è anche specificamente coinvolto nella differenziazione del muscolo scheletrico.

Il Plin1 è associato ad alcune malattie, tra cui la lipodistrofia; è un modulatore del metabolismo lipidico degli adipociti e, soprattutto, un regolatore del metabolismo dei trigliceridi.

Il LIPE è un altro gene correlato alla lipodistrofia parziale familiare, una malattia caratterizzata da un’anomala distribuzione del grasso sottocutaneo con accumulo nel viso, nel collo, nelle spalle, nella regione ascellare, nella schiena, nell'addome, nella regione pubica e nelle cosce.

Il gene ALDH18A1 appartiene alla famiglia delle aldeide-deidrogenasi e codifica un enzima mitocondriale bifunzionale ATP- e NADPH-dipendente con attività sia di gamma-glutamil chinasi che di gamma-glutamil fosfato reduttasi. La proteina codificata catalizza la riduzione del glutammato a delta1-pirrolina-5-carbossilato, un passo fondamentale nella biosintesi de novo di prolina, ornitina e arginina. Le mutazioni di questo gene causano iperammoniemia, ipoornitinemia, ipocitrullinemia, ipoargininemia e ipoprolinemia e possono essere associate a neurodegenerazione, cataratta e malattie del tessuto connettivo.

Infine, è stata rilevata una probabile variante patogenetica nel gene MFN2, associato a un'altra condizione clinicamente sovrapponibile al lipedema. Il gene MFN2 codifica una proteina della membrana mitocondriale necessaria per il mantenimento della rete mitocondriale ed è associato all'accumulo localizzato di grasso sottocutaneo e, in particolare, alla malattia di Madelung, una rara patologia della differenziazione degli adipociti caratterizzata da lipomatosi benigna diffusa nei depositi sottocutanei cefalici, cervicali e toracici superiori.

Tra le varianti rilevate nei geni non ancora correlati al lipedema, sono state identificate varianti patogene stop gain nel GHR, mentre varianti patogene missense sono state identificate nei geni RB1, ABCC6, BBS10 e PITPN1.

Il GHR codifica un membro della famiglia dei recettori delle citochine di tipo I, che è un recettore transmembrana per l'ormone della crescita. Le varianti del GHR sono una causa ben dimostrata di insensibilità al GH.

Considerando tutti i possibili geni correlati al lipedema, allo stato attuale delle conoscenze è proponibile l’uso di un test genetico basato sul sequenziamento di nuova generazione di un pannello di geni coinvolti nel lipedema primario, nel lipedema sindromico e in disturbi fenotipicamente sovrapposti (obesità, linfedema e lipodistrofie) con adiposità simile, al fine di escludere queste patologie. Oltre questi geni con l'analisi dei geni candidati si potrebbe ampliare il panorama delle varianti genetiche causali del lipedema. Pertanto, un test del pannello NGS che includa geni diagnostici e candidati può fornire un’implementazione ai test diagnostici genetici e può influenzare la gestione del lipedema.

In conclusione, è necessario studiare la genetica del lipedema per identificare nuovi possibili bersagli diagnostici. L’uso del sequenziamento di nuova generazione può rappresentare una strategia metodologica economicamente accessibile per identificare le varianti del lipedema nei geni diagnostici e pre-diagnostici, aumentando le conoscenze sulle cause genetiche del lipedema e dei disturbi del tessuto adiposo. Un pannello genetico mirato può aiutare a identificare l'eziologia alla base del lipedema e guidare la gestione clinica di questo disturbo.