L’edema da farmaci

Opportuno che un medico conosca quali farmaci possono causare edema agli arti inferiori perché l’edema indotto da farmaci è una causa frequente e spesso sottovalutata. Riconoscere questo possibile effetto collaterale permette di evitare errori diagnostici e trattamenti inappropriati e potenzialmente dannosi, come la prescrizione di diuretici o altri farmaci, creando complicanze come squilibri elettrolitici, ipotensione, insufficienza renale e, come risulta da studi internazionali su vasta scala, rischio di cadute, soprattutto negli anziani.

Lo scopo di questa revisione è fornire un’analisi dei principali farmaci causali, illustrando per ciascuno il meccanismo fisiopatologico che può generare edemi.

Il liquido che costituisce l’edema può accumularsi in distretti diversi del corpo, ma principalmente nelle zone più declivi come il terzo inferiore di gamba, caviglia e piedi.

I meccanismi fisiopatologici che stanno alla base della azione edemigena di alcuni farmaci sono principalmente i seguenti:
– vasodilatazione arteriolare;
– aumento della permeabilità capillare;
– ritenzione di sodio e acqua.

1. Farmaci ad azione cardiovascolare

Calcio antagonisti diidropiridinici e non diidropiridinici. Al primo gruppo appartengono farmaci che hanno una azione prevalente sui vasi. Al secondo gruppo farmaci con una prevalente azione cardiaca.

Quelli del primo gruppo bloccano selettivamente l’ingresso del calcio nei canali di tipo L delle cellule muscolari lisce delle arteriole periferiche, provocando vasodilatazione.

Quelli del secondo gruppo bloccano i canali del calcio di tipo 1 nelle cellule miocardiche e nelle cellule nodali.

L’incidenza maggiore di edemi appartiene all’amlodipina (38,7%). Per quelli ad azione prevalentemente cardiaca l’incidenza è inferiore al 10%.

Tra i calcio antagonisti di terza generazione, che hanno un’azione più lipofila e maggiore capacità di superare la barriera ematoencefalica, la Nimodipina viene usata per evitare vasospasmo cerebrale in corso di emorragia subaracnoidea.

2. Farmaci antidolorifici: FANS

I mediatori dell’azione dei FANS nel generare edemi sono le prostaglandine, molecole coinvolte nei processi infiammatori. Sono attivate da due precursori COX1 e COX2.

Le prostaglandine, oltre ad attivare i processi infiammatori, hanno rispettivamente due funzioni protettive. La PGI2, che deriva dalla COX1, ha azione protettiva sulla mucosa dello stomaco, la PGE2, che deriva dalla COX2, ha un'azione protettiva sul rene. In particolare, quest’ultima esercita sul rene le azioni seguenti:
– dilatazione della arteriola afferente favorendo la filtrazione glomerulare;
– inibizione del riassorbimento di sodio, favorendo l’eliminazione di liquidi;
– inibizioni di renina e angiotensina così favorendo l'afflusso di sangue al rene.

I FANS agiscono bloccando la COX1 e la COX2. Bloccano l’infiammazione e il dolore, ma vengono bloccate anche le azioni protettive sullo stomaco (PGI2) e protettive sul rene (PG E2). Ne consegue ritenzione di Na++ e liquidi con possibile formazione di edemi e lesioni della mucosa gastrica. L’uso protratto dei FANS può portare a danni renali cronici.

Oggi disponiamo di due tipi di FANS:
– non selettivi (inibiscono sia la COX1 che la COX2);
– selettivi (inibiscono solo la COX2), detti COXIB (Colecoxib – Eterocoxib). Questi ultimi mantengono la protezione dello stomaco.

La frequenza di edemi da FANS varia dall'1 al 18%.

3. Farmaci gabapentinoidi: Pregabalin e Gabapentin

Sono farmaci utilizzati principalmente per il trattamento del dolore neuropatico. In particolare, per la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica; pregabalin è anche approvato dalla FDA negli Stati Uniti per la fibromialgia e il dolore neuropatico da lesione midollare. La loro azione farmacologica è legata alla inibizione dei canali del calcio voltaggio dipendenti dei neuroni.

Diminuiscono così l'attività di numerosi neurotrasmettitori che trasmettono dolore ed eccitabilità (glutammato) aumentando invece la concentrazione intersinaptica di GABA che inibisce il dolore. Il Glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio predominante rilasciato dalle fibre afferenti nocicettive nel corno dorsale del midollo spinale. Il GABA svolge un ruolo inibitorio a livello del midollo spinale, riducendo la trasmissione nocicettiva.

Il meccanismo patogenetico principale che causa edema è la vasodilatazione secondaria ad alterazione del tono miogenico vascolare, mediata dall’interazione dei gabapentinoidi con la subunità α2-δ dei canali del calcio voltaggio- dipendenti.

Frequenza di edemi fino al 15% in dosaggi elevati.

4. Farmaci antiparkinson

Agiscono sul sistema nervoso centrale attraverso diversi meccanismi:
– si convertono in dopamina (Levodopa, Madopar);
– imitano la dopamina (Pramipexolo, Rotigotina; Sifrol e Neupro cerotto);
– riducono la sua degradazione (anti-MAO).

Stimolano recettori dopaminergici situati sulle pareti dei vasi, probabilmente correlati a modulazione del sistema simpatico. Alcuni agonisti dopaminergici possono inibire il rilascio di noradrenalina, riducendo la vasocostrizione. Si può avere anche alterazione della secrezione di aldosterone e modifiche della permeabilità capillare e del tono venoso periferico.

Rischio di edema maggiore nei pazienti anziani e pazienti con comorbidità. Insorgenza tardiva dell’edema. Incidenza 5-22% con Pramipexolo (dopaminoagonista), già dai primi mesi.

5. Ace inibitori

L’azione edemigena degli ACE-INIBITORI si esercita attraverso la bradichinina, appartenente al gruppo delle proteine chinasi.

La bradichinina interviene nei processi infiammatori e causa vasodilatazione, vaso permeabilità, calore, rossore ed edema (ad es. dopo un trauma o punture di insetto). Viene inibita dall’enzima ACE. Se introduciamo un farmaco Ace-inibitore antipertensivo, la bradichinina non viene inibita e aumenta nel sangue e gli effetti della sua attività si manifestano in maniera rilevante, tra cui edemi agli arti inferiori. Manifestazioni aggiuntive più gravi possono essere: angioedema su tutti gli organi (labbra, lingua, volto, vie respiratorie, organi genitali e anche glottide (Edema di Quincke).

6. Corticosteroidi

Gli effetti edemigeni degli steroidi sono legati alla azione intrinseca mineralocorticoide contenuta, in misura diversa, in tutti gli steroidi. L’azione si esercita attraverso:
– ritenzione di sodio e di acqua;
– aumento di volume plasmatico;
– aumento della funzione idrostatica.

Il Metilprednisolone e il Desametasone sono quelli con minore azione mineralcorticoide e con minore azione edemigena. L’effetto edemigeno dipende anche dalla durata della terapia.

7. Ormoni estroprogestinici

L’Estradiolo e il Progesterone stimolano recettori specifici sull’endotelio vasale con incremento della permeabilità capillare. Inoltre, attivano il sistema renina-angiotensina e stimolano la ritenzione idrica tramite l’aumento dell’ADH.

Le terapie combinate con estrogeni e MP (Medrossiprogesterone acetato) sono associate a un aumento significativo di eventi tromboembolici e ritenzione di liquidi, con conseguente edema.