Lo scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco è una sindrome clinica complessa causata dall’incapacità del cuore di assolvere alla normale funzione contrattile di pompa e di soddisfare il fabbisogno di sangue di tutti gli organi¹. Distinguiamo lo scompenso sistolico quando c’è una ridotta capacità del cuore di contrarsi e fornire il sangue ai tessuti, e lo scompenso diastolico se vi è una compromissione del riempimento ventricolare.

La funzionalità del ventricolo sinistro viene valutata con la frazione di eiezione, un valore che esprime la percentuale di sangue che a ogni contrazione (sistole) del ventricolo sinistro viene espulsa in aorta. In base alla frazione di eiezione lo scompenso cardiaco viene classificato in²:
– scompenso a frazione d’eiezione conservata HFpEF: diastolico, se la frazione d’eiezione è sopra il 50%;
– scompenso a frazione d’eiezione ridotta HFrEF: sistolico, se la frazione d’eiezione è sotto al 40%;
– scompenso frazione d’eiezione lievemente ridotta HFmrEF: se la frazione d’eiezione è compresa tra il 40 e il 50%.

Le principali manifestazioni cliniche dello scompenso cardiaco sono la dispnea, la facile affaticabilità e la ritenzione idrica che porta alla congestione polmonare e agli edemi periferici³.

La ritenzione idrica è causata dall’attivazione di meccanismi neuro-ormonali in risposta alla ipoperfusione renale dovuta alla bassa gittata sistolica⁴. L’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) provoca una massiccia ritenzione di liquidi, mentre l’aumento dell’ormone antidiuretico (ADH) riduce l’escrezione di acqua libera. Questo comporta una congestione sanguigna nei vasi venosi (pressione idrostatica aumentata), costringendo i liquidi a uscire dai capillari verso i tessuti (edema). Vengono attivati inoltre il sistema simpatico con il rilascio di catecolamine che aumentano il consumo di ossigeno cardiaco e il sistema dei peptidi natriuretici atriale (ANP), cerebrale (BNP) e  di tipo C (CNP) che esercitano una serie articolata di effetti biologici, mediati da recettori specifici (NPR-A e NPR-B) a livello cardiaco, vascolare, cerebrale, renale, surrenalico, del tessuto polmonare e del tessuto lipidico, che, nel loro insieme, risultano potenzialmente utili nei pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico.

Contrariamente, l’attivazione del Sistema Nervoso Simpatico e del RAAS ha, almeno inizialmente, lo scopo di mantenere l’omeostasi cardiovascolare, ma questo potenziale effetto compensatorio viene rapidamente perso e l’attivazione di entrambi i sistemi diviene prognosticamente negativa. L’attivazione neuro-ormonale è inoltre responsabile dell’incremento della frequenza cardiaca (con conseguente aumento del consumo miocardico di ossigeno), della riduzione della soglia aritmica, della stimolazione dell’ipertrofia miocardica e dell’induzione di apoptosi, necrosi miocitaria e di fibrosi miocardica. È importante sottolineare che l’attivazione neuro-ormonale è molto precoce nella storia dello scompenso, avviene nella fase ancora del tutto asintomatica, e quindi ha un ruolo cruciale nella progressione della malattia verso la fase congestizia.

Se il ruolo del modello emodinamico e di quello neuro-ormonale sono a tutt’oggi molto ben definiti, quello dei mediatori infiammatori è ancora in evoluzione. Lo scompenso si associa ad una iper-espressione di citochine pro-infiammatorie come il Tumor Necrosis Factor-α (TNFα,), l’interleuchina 1 (IL-1), e interleuchina 6 (IL-6): questi mediatori sono coinvolti nella progressione dello scompenso giocando un ruolo chiave sia a livello del miocardio che del sistema circolatorio. Ci sono diverse teorie a proposito del ruolo dell’infiammazione nello scompenso cardiaco. Una prima ipotesi è legata alla congestione venosa conseguente allo scompenso che, interessando anche il sistema venoso mesenterico, provoca edema intestinale e aumento della permeabilità che comportano traslocazione batterica e rilascio di endotossine.

Una seconda teoria ipotizza la capacità stessa del cuore scompensato di produrre citochine infiammatorie come il TNFα. Infine una terza ipotesi individua come causa scatenate della cascata infiammatoria l’ipossia tissutale sistemica conseguente all’insufficienza cardiaca⁵. L’iperespressione delle citochine infiammatorie attiva il sistema immunitario che è strettamente connesso con il sistema renina-angiotensina-aldosterone: alcune citochine infiammatorie come il TNFα e l’IL- 6 stimolano la produzione di angiotensina, a sua volta l’angiotensina II aumenta l’espressione di questi stessi mediatori. In sostanza, dunque, il modello neuro-ormonale e quello infiammatorio concorrono insieme nella progressione dello scompenso.

Lo scompenso è un grande problema sanitario a livello mondiale gravato da elevata morbilità e mortalità. La comprensione a fondo dei meccanismi fisiopatologici alla base del suo sviluppo e dei fenomeni adattativi della sua progressione risulta essenziale per ottimizzare l’approccio terapeutico, identificando nuovi potenziali target farmacologi e migliorando l’outcome dei pazienti affetti da questa gravosa patologia. Tra i farmaci recentemente introdotti, ricordiamo una strategia volta a combinare contemporaneamente l’effetto di inibizione della neprilisina, con conseguente potenziamento del sistema dei peptidi natriuretici, e di inibizione recettoriale del RAAS, con l’impiego di una nuova classe farmacologica, gli ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor): questa nuova strategia farmacologica ha dimostrato, un beneficio ulteriore del 20% rispetto al precedente gold standard terapeutico, che prevedeva l’utilizzo di ACE inibitori, beta-bloccanti e antialdosteronici, in termini di riduzione di mortalità cardiovascolare e numero di ospedalizzazioni⁶.

Ancora in fase di studio sono le strategie terapeutiche che agiscono interferendo con la cascata infiammatoria attraverso i nuovi farmaci biologici diretti contro i mediatori dell’infiammazione.

Altri farmaci recentemente introdotti nel trattamento dello scompenso cardiaco solo le glifozine (SGLT2i) che riducono il riassorbimento di sodio e di glucosio a livello del tubulo prossimale renale. La vera peculiarità di queste molecole che le differenzia dai canonici diuretici dell’ansa, è la capacità di stimolare una diuresi osmotica: il glucosio non riassorbito a livello del tubulo contorto prossimale giunge a livello del nefrone distale, provocando un aumento dell’osmolarità tubulare e riducendo il gradiente osmotico tra il liquido tubulare e l’interstizio; ne consegue una riduzione del riassorbimento passivo di acqua a livello dei dotti collettori ed un aumento della clearance dell’acqua libera. Contrariamente ai diuretici dell’ansa, il meccanismo d’azione degli SGLT2I comporta una riduzione maggiore dei liquidi a carico del compartimento interstiziale rispetto al volume intravascolare, determinando un minor impatto sul volume circolante efficace e la perfusione tissutale, ma riducendo il quadro di congestione che caratterizza lo scompenso cardiaco. Questo comporta una maggiore riduzione del precarico ed un rimodellamento cardiaco inverso^7, 8.

Di ultima introduzione nel trattamento dello scompenso cardiaco, troviamo poi il Vericiguat, un farmaco stimolatore della guanilato ciclasi (sGC) con conseguente aumento della produzione di guanosinamonofosfato ciclico (GMPc) che si traduce in vasodilatazione, incrementata capacità contrattile del cuore e riduzione della fibrosi miocardica⁹. Il Vericiguat è indicato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica cronica, in pazienti adulti, con ridotta frazione di eiezione, stabilizzati dopo un recente evento di riacutizzazione che abbia richiesto una terapia endovenosa in associazione ad altre terapie per l’insufficienza cardiaca¹⁰. In base ai dati attuali, Vericiguat non può essere considerato come il quinto pilastro della terapia dello scompenso cardiaco a bassa frazione di eiezione. Considerando anche il costo, dovrebbe essere utilizzato come opzione aggiuntiva per pazienti opportunamente selezionati, nei quali la terapia con i quattro pilastri sia già stata ottimizzata al meglio. Dato il suo profilo di sicurezza favorevole, i candidati idonei includono anche chi non tollera dosi più elevate dei quattro pilastri a causa di ipotensione o limitazioni della funzione renale.

Lo scompenso cardiaco è quindi una sindrome clinica complessa in cui, in risposta ai cambiamenti emodinamici, si mettono in atto meccanismi compensatori con attivazione di sistemi neurormonali che portano alla ritenzione idrosalina.

La comprensione a fondo dei meccanismi fisiopatologici alla base del suo sviluppo e dei fenomeni adattativi della sua progressione risulta essenziale per ottimizzare l’approccio terapeutico.

Sicuramente la ricerca scientifica dovrà continuare ad identificare nuovi potenziali target farmacologi per continuare a migliorare l’outcome dei pazienti affetti da questa gravosa patologia e migliorarne soprattutto la qualità di vita.