Il trattamento delle bronchiectasie: terapia antibiotica e oltre

Le bronchiectasie rappresentano una patologia respiratoria cronica, la cui prevalenza in Italia e a livello globale è in costante aumento.

Esse sono caratterizzate da una dilatazione permanente dei bronchi e da un’alterazione della clearance mucociliare, che sono alla base della classica sintomatologia clinica con tosse, produzione di espettorato e infezioni respiratorie ricorrenti. Questa condizione è il risultato finale di diversi processi patologici e può derivare da molteplici cause. Nella maggior parte dei casi le bronchiectasie sono idiopatiche, ma si distinguono anche in post-infettive, associate a cause genetiche, correlate ad alterazioni del sistema immunitario o secondarie a malattie respiratorie croniche come asma e BPCO.

L’eziopatogenesi delle bronchiectasie è spiegata dal “circolo vizioso”, ovvero una reazione a catena tra infezioni ricorrenti e colonizzazioni, infiammazione bronchiale e sistemica, alterazione della clearance mucociliare con aumento della produzione di muco e difficoltà nell’espettorazione, terminando in un danno polmonare irreversibile con esiti fibrotici, bronchiectasie cilindriche, cistiche e varicoidi e compromissione funzionale respiratoria.

Come anche riportato dalle ultime linee guida ERS 2025, l’obiettivo del trattamento delle bronchiectasie è trattare e cercare di frenare il suddetto circolo vizioso. Quindi, non solo antibiotici, ma tutti i trattamenti che contribuiscono a ridurre la produzione di muco, a facilitarne l’espettorazione, a migliorare la funzionalità respiratoria e la qualità di vita del paziente. Oggigiorno, sempre più diffuso è l’approccio basato sui tratti trattabili, che offre una strategia di Medicina di Precisione incentrata sull'identificazione e sul targeting di tratti clinicamente rilevanti, misurabili e modificabili. I tratti trattabili nelle bronchiectasie sono sia polmonari, come tosse, espettorazione, dispnea, insufficienza respiratoria, infezioni e colonizzazioni, che extrapolmonari come ipovitaminosi D, anomalie del sistema immunitario, cachessia e sarcopenia, reflusso gastro-esofageo, obesità, ed esposizioni ambientali, ovvero fumo, sostanze tossiche inalanti e inquinamento. Approfondiamo nello specifico ciascun tipo di trattamento.

Antibiotici

È necessario utilizzare sempre antibiotici mirati, riducendo il trattamento empirico. Quindi sempre dopo aver eseguito esame microbiologico dell’espettorato o di un campione profondo. Per le bronchiectasie colonizzate ci sarebbe la possibilità di utilizzare macrolidi a lungo termine, dopo aver escluso infezioni concomitanti da micobatteri non tubercolari, con dosaggio variabile di 250 mg o 500 mg in regime trisettimanale con schema semestrale o annuale, sfruttando la proprietà antinfiammatoria di questa classe di farmaco agendo sull’attivazione neutrofilica a livello della parete bronchiale. Per i pazienti colonizzati da Pseudomonas, in assenza di fattori di rischio (allergie, ipereattività delle vie aeree), vi è indicazione anche a terapia antibiotica inalatoria in cronico, come colestimetato di sodio. È necessario che il paziente sia strettamente seguito e valutato clinicamente e radiologicamente.

La disregolazione neutrofilica e le nuove frontiere terapeutiche

I neutrofili controllano ed eliminano i patogeni attraverso tre meccanismi chiave: fagocitosi, degranulazione e generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), e rilascio di neutrophil extracellular traps (NET), ovvero reti tridimensionali di cromatina associate a proteine antimicrobiche, rilasciate dai neutrofili per intrappolare e uccidere batteri, funghi e parassiti. L’infiammazione cronica neutrofila è una caratteristica centrale delle bronchiectasie; la mancata risoluzione di questa infiammazione contribuisce al circolo vizioso suddetto. L’infiammazione cronica nelle bronchiectasie comporta il rilascio di potenti serin-proteasi e altri mediatori infiammatori da parte dei neutrofili che danneggiano il tessuto polmonare e compromettono le difese dell’ospite. Il meccanismo sottostante questa infiammazione persistente non è completamente compreso, ma si ritiene che lo squilibrio proteasi-antiproteasi sia un fattore contribuente. Sull’attivazione neutrofilica e sulla cascata citochinica si focalizzano le nuove frontiere terapeutiche. Il primo farmaco approvato per il trattamento delle bronchiectasie è il Brensocatib, inibitore orale reversibile della dipeptidil-peptidasi-1. Bloccando la DPP1, riduce l’attivazione delle serin-proteasi dei neutrofili, che sono fattori chiave dell’infiammazione e del danno tissutale nelle malattie polmonari croniche, come le bronchiectasie. Studiato dapprima in fase II (WILLOW) e poi in fase III (ASPEN), ad agosto 2025 è stato approvato da FDA e a novembre 2025 da EMA. Attendiamo l’approvazione da AIFA e le indicazioni circa la prescrivibilità e la classe di rimborsabilità.

Sulla stessa scia, ancora in fase di studio III è BI 1291583, inibitore della Catepsina C, la cui attivazione è responsabile del rilascio di serin-proteasi neutrofiliche, alla base della flogosi cronica.

Seppur l’infiammazione neutrofilica sia maggiormente diffusa nelle bronchiectasie, si è riscontrato un coinvolgimento dell’immunità Th2 in pazienti con bronchiectasie senza associazione con asma o atopia che presentano ipereosinofilia (> 300 eosinofili/μL). Per questo fenotipo di pazienti bronchiectasici sono in corso studi clinici che valutano l’efficacia dei farmaci biologici, ampiamenti utilizzati nell’asma grave, con l’obiettivo di ridurre le riacutizzazioni e le ospedalizzazioni. Infine, tra i farmaci biologici attualmente disponibili, il Tezepelumab è particolarmente promettente. Il TSLP, il suo bersaglio molecolare, è implicato non solo nell'infiammazione di tipo 2, ma anche nell'ipersecrezione di muco e nel rimodellamento delle vie aeree. Riducendo i tappi di muco e le riacutizzazioni infettive, entrambi tratti distintivi delle bronchiectasie, il Tezepelumab offre un vantaggio potenzialmente unico, soprattutto perché la sua efficacia non dipende dalla presenza esclusiva di un fenotipo Th2-elevato.

Clearance muco-ciliare

Diversi dispositivi di disostruzione bronchiale sono a disposizione dei pazienti con patologie respiratorie croniche. Il Freeaspire sfrutta la tecnologia EFA, ovvero acceleratore di flusso espiratorio al fine di facilitare la rimozione delle secrezioni e migliorare il comfort del paziente. La tecnologia TPEP, alla base di dispositivi come TPEP 4, ONE o UNIKO, PEP Mask o Acapella, applica impulsi di pressione positiva durante l’espirazione, per facilitare la mobilizzazione delle secrezioni e migliorare la ventilazione. Il dispositivo Simeox agisce durante l’espirazione, trasmettendo vibrazioni di bassa frequenza che migliorano la fluidità e il trasporto del muco. Infine, il dispositivo H-FLOW sfrutta la tecnologia EFA associata ad umidificazione attiva.

Mucolitici

Molteplici sono i mucolitici disponibili, in diversa formulazione e associazione. Non ci sono dati scientifici statisticamente significativi in termini di riduzione delle esacerbazioni di bronchiectasie e/o riduzione delle ospedalizzazioni in pazienti in trattamento con mucolitici, rispetto a pazienti non trattati. La prescrizione del mucolitico dovrebbe essere guidata dalla sintomatologia del paziente, dalle comorbidità e dalla tolleranza al trattamento, in associazione a ottimizzazione della clearance mucociliare.

Riabilitazione respiratoria

Il programma di riabilitazione respiratoria promuove l’incremento della massa magra e del tono muscolare con ottimizzazione della composizione corporea e della salute mentale del paziente. È un trattamento svolto dal fisioterapista respiratorio, che utilizzando tecniche specifiche come la respirazione a ciclo attivo (ACBT) o il drenaggio posturale e fisioterapia toracica (CPT), mira a ridurre le esacerbazioni, le ospedalizzazioni e a migliorare la qualità di vita del paziente.

Vaccinazioni

Molteplici sono le vaccinazioni raccomandate per il paziente respiratorio cronico. La vaccinazione antinfluenzale stagionale è importante per evitare esacerbazioni scatenate da insulto virale. Per i pazienti fragili, gravemente compromessi dal punto di vista funzionale e degli scambi gassosi, è indicata anche la vaccinazione anti SarsCov2, che potrebbe essere responsabile di polmoniti interstiziali con necessità di ricovero. Molto importante è la vaccinazione antipneumococcica, oggi eseguita in singola dose una tantum con il vaccino coniugato PCV20, considerando che lo Streptococcus p. è tra i batteri più diffusi e riscontrati nelle bronchiectasie.

Importante sia nei bambini che negli adulti con patologie respiratorie croniche è il vaccino anti RSV. Tre vaccini approvati e presenti in commercio: 2 vaccini a subunità proteica Arexvy [GSK], Abrysvo [Pfizer] e 1 vaccino basato su tecnica mRNA, mResvia [Moderna], tutti somministrati in singola dose. Di nuova tecnologia è la vaccinazione antiVZV, ottenuto con tecniche di tecnologia ricombinante, somministrato in doppia dose a distanza di 6 mesi. Diversa è la raccomandazione per il vaccino anti Haemophilus I., che attualmente rientra nella vaccinazione esavalente dedicata ai bambini, raccomandata nell’adulto solo in caso di grave compromissione immunitaria (HIV, immunocompromissione da altra causa, asplenia). Non ancora presenti casi certi di trasmissione interumana, ma numerose infezioni aviarie da H5N1 preoccupano gli Stati Uniti D’America, tanto che il Department of Health and Human Services (HHS) ha concesso un cospicuo supporto finanziario all’azienda statunitense Moderna per lo sviluppo di vaccini a mRNA attivi verso l’influenza aviaria.

Ossigenoterapia

In caso di accertata insufficienza respiratoria cronica è possibile la prescrizione di ossigenoterapia domiciliare, da effettuarsi in diverse modalità. Partendo dai semplici occhialini nasali, alla maschera venturi soprattutto per pazienti con associata BPCO e tendenza all’acidosi respiratoria con ipercapnia, fino all’ossigenoterapia ad alti flussi con umidificazione attiva che sfrutta aria umidificata con temperatura di 37 gradi, trasmessa al paziente con un flusso maggiore, applicando quindi una piccola pressione positiva che può facilitare l’espirazione e gli scambi respiratori.

Chirurgia e Trapianto

La resezione chirurgica per bronchiectasie dovrebbe essere riservata ai pazienti con malattia localizzata che hanno fallito la terapia medica e presentano sintomi persistenti che influiscono negativamente sulla loro qualità di vita. I pazienti con malattia segmentaria monolaterale hanno i migliori risultati. La chiave per un intervento chirurgico di successo include:
- una resezione completa di tutte le aree interessate;
- l’intervento relativamente precoce per prevenire lo sviluppo di organismi resistenti e la diffusione ai segmenti polmonari adiacenti;
- la terapia antimicrobica mirata preoperatoria basata sulla sensibilità in vitro;
- la continuazione della terapia antimicrobica postoperatoria;
- l’integrazione nutrizionale preoperatoria quando indicata;
- la previsione di potenziali complicanze che possono alterare l'approccio chirurgico.

La resezione chirurgica può essere eseguita con morbilità e mortalità minime e può essere solitamente completata con un approccio toracoscopico video-assistito. L’unica opzione chirurgica per le bronchiectasie diffuse è il trapianto polmonare bilaterale, impiegato principalmente nel trattamento di pazienti con fibrosi cistica.