Implicazioni in Medicina Vascolare

COVID-19 è una malattia infettiva causata dal Coronavirus SARS-CoV-2 che, partendo dalla Cina, si è diffusa in tutto il mondo diventando pandemica; la maggior parte delle persone affette da COVID-19 presenta sintomi respiratori assenti o lievi. In alcuni casi COVID-19 può progredire e svilupparsi in polmonite virale grave con insufficienza respiratoria ed essere causa di morte.

Si tratta di un virus omologo a quello conosciuto come SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) sempre partito dalla Cina e già causa della pandemia del 2002-2004 che, pur colpendo 26 paesi, ha contagiato solo 8000 persone. Anche in quel caso il Coronavirus fece un salto di specie (spillover) passando da animali selvatici all’uomo e poi da uomo a uomo.

Nel 2020 la storia si è ripetuta con un’evoluzione più tragica. Il Coronavirus SARS-CoV-2 della recente pandemia ha un’omologia di circa il 76% con quello della precedente; il salto di specie sembra sia avvenuto dal pipistrello che in Cina viene consumato come animale commestibile.

Alcuni scienziati e molti “complottisti” hanno avanzato l’ipotesi che l’attuale Coronavirus sia sfuggito ad uno dei laboratori di Wuhan, a causa di sperimentazioni sul virus dell’AIDS.

Il virus ha un periodo di incubazione variabile tra 2 e 11 giorni fino ad un massimo di 14. Si diffonde attraverso le goccioline nebulizzate nell’aria che respiriamo ed ha una forte capacità infettante, molto più elevata rispetto al virus della SARS.

Pare che il recettore d’ingresso a livello delle cellule endoteliali sia quello dell’ACE2, tanto che i farmaci ACE inibitori sono stati indicati, nelle prime fasi della pandemia, come possibili concause della virulenza spiccata in alcuni soggetti; ricerche successive hanno poi smentito questa ipotesi.

L’infezione può essere del tutto asintomatica, paucisintomatica o può evolvere da semplici sintomi simil-influenzali verso una sindrome respiratoria acuta.

Dal punto di vista clinico sono stati identificate tre fasi progressive della malattia caratterizzate da un'amplificazione della risposta infiammatoria dell'ospite attraverso la produzione di molecole infiammatorie: in particolare diverse chemochine e citochine:
- la prima fase è caratterizzata dalla viremia con sintomatologia che può essere assente o paucisintomatica;
- nella fase intermedia, pur potendo diminuire la carica virale, comincia ad amplificarsi la fase infiammatoria;
- nella fase avanzata e in quella terminale della malattia, i markers d’infiammazione sistemica sono sensibilmente aumentati e il quadro clinico predominante è quello di una “Sindrome da Distress Respiratorio” acuto: è caratterizzata da una tumultuosa risposta infiammatoria da parte dell’ospite.

Da un punto di vista fisiopatologico e biomolecolare, campioni polmonari dei soggetti affetti da SARS-CoV-2 iniziale o lieve, indicano che una marcata risposta infiammatoria e immunitaria può attivare una “tempesta di citochine” e apoptosi di cellule epiteliali e di cellule endoteliali; successivamente, perdita di cellule endoteliali, cellule T anormali e risposta dei macrofagi possono indurre la sindrome respiratoria fino alla morte. Nel sangue dei pazienti con COVID-19, si è evidenziato un marcato aumento di interleuchina 1β (IL-1β), interferone γ (IFN-γ), proteina 10 inducibile dall'interferone (IP-10) e proteina 1 chemiotattica monocita (MCP-1), così come IL-4 e IL-10. La persistenza di valori elevati suggerisce che alcuni pazienti COVID-19, pur essendo negativi al test dell’acido nucleico virale, presentano ancora un alto livello di infiammazione.

L’amplificazione della risposta infiammatoria, promossa dalla produzione delle molecole infiammatorie, promuoverebbe l’apoptosi cellulare o la necrosi delle cellule colpite, che alimenterebbe ulteriormente l’infiammazione, ponendo le basi di un circolo vizioso deleterio, seguito dall’aumento della permeabilità dei vasi sanguigni e dall’accumulo aberrante di monociti infiammatori, macrofagi e neutrofili negli alveoli polmonari. Questo circolo vizioso intensificherebbe la situazione in quanto la regolazione della risposta immunitaria viene persa e la tempesta di citochine viene ulteriormente attivata¹.

Queste ipotesi sono supportate da studi in situ che evidenziano la presenza di elementi virali all’interno delle cellule endoteliali e accumulo di cellule infiammatorie, di morte cellulare endoteliale e suggeriscono che l’infezione da SARS-CoV-2 facilita l’induzione di un’endotelite in diversi organi come diretta conseguenza della presenza virale e della risposta infiammatoria dell’ospite. Inoltre, l’induzione di apoptosi e piroptosi potrebbe avere un ruolo importante nel danno delle cellule endoteliali in pazienti con COVID-19. Infatti, l’endotelite potrebbe spiegare la compromissione della funzione microcircolatoria sistemica in diversi letti vascolari e le loro sequele cliniche in pazienti con COVID-19.

Gli esami istologici che mostrano gli effetti di COVID-19 sul sistema respiratorio hanno rivelato edema, fibrina intra-alveolare, cellule infiammatorie mononucleate e cellule giganti multinucleate, iperplasia focale di pneumociti senza prominenti membrane ialine².

Tang e Colleghi sono stati i primi a riportare che in corso di infezione da COVID-19 si può sviluppare una coagulopatia, come dimostrato dall’aumento dei livelli di D-dimero e prodotti di degradazione del fibrinogeno. Inoltre, una prognosi sfavorevole è stata associata a un livello marcatamente aumentato di D-dimero. La coagulazione intravascolare disseminata è stata riportata come causa di morte in un numero significativo di decessi.

Nelle infezioni virali è stata documentata una diminuzione della funzione piastrinica, una ridotta produzione o un aumento della distruzione. La trombocitopenia è un evento che può verificarsi nelle infezioni virali sia emorragiche che non emorragiche. Nella maggior parte dei casi, la causa è la presenza di anticorpi autoimmuni contro le piastrine.

Nell’infezione da SARS-CoV-2, sono state segnalate trombocitopenia causata da autoanticorpi, presenza di alti livelli di fattore von Willebrand nel sangue e attivazione della cascata della coagulazione con generazione finale di fibrina. Lo scopo della risposta coagulativa è, probabilmente, quello di proteggere l’ospite sigillando gli alveoli, prevenendo edemi ed emorragie alveolari, limitando però lo scambio di ossigeno.

Durante la risposta infiammatoria c'è una secrezione di diverse citochine come IL6, IL8, TNFα ed altre che inducono l’espressione del fattore tissutale che contribuisce ad attivare le cellule endoteliali insieme ai leucociti attivati. L’endotelio attivato esprime fattori procoagulanti. Tutti questi elementi contribuiscono ad attivare la cascata della coagulazione con la generazione finale di fibrina e un aumento del livello di fibrinogeno e D-dimero a causa della fibrinolisi naturale.

Inoltre, il D-dimero può promuovere la cascata infiammatoria attivando neutrofili e monociti e inducendo la secrezione di alcune citochine infiammatorie. Infine, è stata segnalata una compromissione del sistema di fibrinolisi in particolare nei pazienti con comorbilità multiple e questo fattore può contribuire alla compromissione della coagulazione³.

 In alcuni casi severi di SARS-CoV-2 è stata identificata una sindrome da danno microvascolare, dimostrata da biopsia cutanea con riscontro di trombosi occlusiva a carico dei vasi dermici profondi e dimostrazione dell’attivazione delle vie del complemento sia a carico delle cellule endoteliali che subendoteliali, anche a livello della cute.

Il virus si può manifestare anche in forme vasculo-acrali che normalmente hanno una prognosi benigna: tipicamente sono stati segnalati casi di perniosi, (cosidetti geloni) soprattutto in pazienti molto giovani, a volte come unico sintomo dell’infezione da SARS-CoV-2. Questa conferma, come il coinvolgimento microvasculotissutale, è una caratteristica dell’infezione⁴.

L’incidenza di embolia polmonare nei pazienti affetti da COVID-19 viene riportata tra 1,9 e 8,9%. Il meccanismo ipotizzato associa i normali fattori di rischio per tromboembolismo venoso alla forte risposta infiammatoria in corso di COVID-19 e all’ipossia legata all’insufficienza respiratoria⁵.

I pattern gravi di COVID-19 ARDS sono caratterizzati da attivazione di trombina e dalla conseguente attivazione della coagulazione. I meccanismi di regolazione della fibrinolisi sembrano sbilanciati verso l’inibizione della fibrinolisi. Questo modello migliora nei sopravvissuti, mentre peggiora nei non sopravvissuti.

In breve, la grave risposta infiammatoria e lo sviluppo della coagulopatia sembrano essere due fattori cruciali per le complicanze e la morte nei pazienti affetti da COVID-19. Pertanto, il trattamento anticoagulante potrebbe avere un ruolo estremamente importante.

In una pubblicazione di Tang e Collaboratori, è stato messo in evidenza un risultato favorevole dell’uso di eparina in pazienti con COVID-19 gravi con coagulopatia indotta da sepsi o con D-dimero marcatamente alto⁶.

I potenziali effetti dell’eparina a basso peso molecolare (LMWH) nella polmonite COVID-19 possono essere riassunti come segue. LMWH esercita le sue proprietà anticoagulanti legando reversibilmente l’antitrombina III (AT) e amplificando il suo effetto inibitorio sul fattore X attivato (fattore Xa). È stato anche postulato un effetto antinfiammatorio dell’eparina. Alcuni dei meccanismi proposti includono il legame con citochine infiammatorie, l’inibizione della chemiotassi dei neutrofili e la migrazione dei leucociti.

Gli istoni rilasciati dalle cellule colpite possono danneggiare ulteriormente le cellule endoteliali e poiché l’eparina ha dimostrato di antagonizzare gli istoni, “proteggerebbe” l’endotelio riducendo il danno d’organo.

Un altro concetto interessante è il potenziale ruolo antivirale dell’eparina, che è stato studiato in modelli sperimentali: è stato dimostrato che il dominio di legame del recettore della proteina Spike S1 SARS-CoV-2 interagisce con l’eparina⁷.

L’uso dell’eparina riassunto in un’interessante review del 2022⁸ nei pazienti ospedalizzati in assenza di segni clinico-strumentali di tromboembolismo venoso, previa valutazione del rischio di sanguinamento e le controindicazioni, si limita praticamente all’uso di dosi profilattiche, fatta esclusione dei pazienti non in gravidanza con livelli di D-dimero maggiori del limite superiore della norma che non presentano rischio aumentato di sanguinamento, che invece necessiterebbero di dosi terapeutiche.

Per quanto riguarda il POST COVID, l’infezione è associata ad un aumento significativo della rigidità arteriosa (PWV carotideo-femorale) a medio termine (≈ 6 mesi), indipendente da età, fattori di rischio cardiovascolare e severità clinica della malattia.

Tutto ciò ha fatto ipotizzare agli autori la possibilità di un invecchiamento accelerato del sistema vascolare⁹. L’invecchiamento vascolare accelerato è marcato nelle donne, ma non negli uomini.

Alcuni pazienti mostrano persistenza di sintomi vascolari: Claudicatio intermittens, alterazioni della microcircolazione cutanea, disautonomia (tachicardia, ipotensione ortostatica), trombosi venose tardive, aumentato rischio cardiovascolare globale entro 12 mesi dall’infezione, dissezione e rottura di aneurismi aortici¹⁰.

È stata ultimamente confermata anche la possibilità di una disfunzione endoteliale persistente misurabile anche dopo forme cliniche moderate di COVID-19, dimostrata con la diminuzione della dilatazione flusso mediata, l’aumento del rapporto neutrofili/linfociti, del D-Dimero e degli indici flogistici come la VES e la PCR, del fibrinogeno. L’alterazione di questi valori fa ipotizzare un aumento del rischio cardiovascolare a lungo termine¹¹.

In conclusione, l’infezione da COVID-19 può essere considerata come una malattia vascolare nella quale il danno endoteliale è il punto d'origine delle complicanze sistemiche: trombosi, ictus e danno cardiaco sono le complicanze più comuni. Danni vascolari permanenti sono gli effetti a lungo termine (invecchiamento vascolare).

Approcci terapeutici combinati (anticoagulanti + antinfiammatori) mostrano i migliori risultati per la terapia, ma future ricerche dovranno concentrarsi sulla protezione endoteliale per una prevenzione precoce.