Fumo e tumori: prevenire è meglio che curare

Introduzione

Il fumo di tabacco rappresenta ancora oggi una delle principali minacce per la salute pubblica globale. Nonostante le campagne di prevenzione, l’introduzione di normative antifumo e la crescente consapevolezza sui danni legati al tabagismo, milioni di persone continuano a fumare regolarmente in tutto il mondo¹. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il fumo è responsabile di circa 6 milioni di morti ogni anno, inclusi circa 1,2 milioni di decessi attribuibili all’esposizione al fumo passivo².

Lo stretto legame che intercorre tra fumo e tumori è noto ormai da più di 70 anni: infatti, nel 1950 Sir Richard Doll pubblicò il primo articolo scientifico che individuava nel fumo di sigaretta la causa dell’aumento dei decessi per tumore del polmone nel Regno Unito³. I suoi studi pionieristici posero le basi per le campagne antifumo sostenute da governi di tutto il mondo e per gli studi relativi ai carcinogeni presenti nel fumo di sigaretta. Da allora, decenni di ricerca hanno consolidato il legame causale tra il fumo e numerose neoplasie, rendendolo il primo fattore di rischio oncologico modificabile^4, 5.

L’obiettivo di questo lavoro è analizzare in dettaglio l’impatto del fumo sull’incidenza e la prognosi delle principali neoplasie, valutare le nuove sfide rappresentate dai prodotti alternativi come le e-cigarette e fornire una panoramica delle politiche sanitarie adottate per contrastare questo fenomeno.

Il fumo nel mondo ed in Italia

Secondo uno dei più recenti report, la prevalenza globale di fumatori è in declino (22.7% nel 2007 contro 17% nel 2021); tuttavia, il numero assoluto rimane molto elevato, con una stima di 940 milioni di fumatori e 193 milioni di fumatrici (la metà delle quali risiede in Paesi ricchi) nella popolazione con più di 15 anni di età nell’anno 2019⁶.

In alcuni Stati, specialmente del continente africano, la tendenza è inversa a causa della crescita economica e della maggiore disponibilità di sigarette.

Il dato più inquietante è quello riguardante la diffusione del fumo tra i giovani: nel mondo circa 50 milioni di ragazzi di età compresa tra i 13 e i 15 anni consumano tabacco in una qualsiasi delle sue forme. È da notare che circa un terzo dei giovani adulti fumatori ha iniziato a fumare prima dei 16 anni; ciò significa che è su questa fascia di età che devono agire con maggiore forza le politiche di prevenzione del fumo⁷. Al contrario, purtroppo, sempre più adolescenti diventano consumatori di prodotti a base di nicotina (come le e-cig), che li avviano contemporaneamente o successivamente al fumo di sigaretta⁸. Oltre al suo effetto cancerogeno, l'esposizione precoce al tabacco è particolarmente dannosa perché gli adolescenti sono più suscettibili ai suoi effetti durante la crescita, con un conseguente aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici e deterioramento cognitivo negli anni successivi⁹.

Nel nostro Paese circa un quarto (24.5%) degli adulti di età compresa tra i 18 ed i 69 anni fuma e il 17% è un ex fumatore, con costi diretti ed indiretti per la sanità pubblica di 26 miliardi l’anno. L’abitudine tabagica è più frequente fra gli uomini rispetto alle donne, fra i più giovani, fra i residenti nel Centro-Sud ed è anche fortemente associata allo svantaggio sociale, essendo più frequente fra le persone con molte difficoltà economiche o meno istruite. Tale quota è in discesa rispetto al 2008 (30%), seguendo il trend globale di riduzione della percentuale di tabagisti. Il 22% dei fumatori consuma più di un pacchetto di sigarette al giorno¹⁰.

Nell’ottica di riduzione dei danni da fumo passivo, la legge 584 del 1975 e la legge Sirchia del 2005 hanno progressivamente ridotto il numero di luoghi e spazi pubblici nei quali è concesso fumare e a Milano dal 2025 vige il divieto di fumo in tutti gli spazi pubblici^11, 12.

Già nel 2003, gli stati membri dell’OMS hanno adottato la FCTC (Convenzione quadro sul controllo del tabacco), avviando così una serie di interventi basati sull’evidenza scientifica volti a ridurre i tassi di fumo. Ad oggi, sono state segnalate riduzioni del consumo di tabacco in 150 paesi, con 60 che hanno raggiunto o superato una diminuzione del 30%¹³.

Tumori associati al fumo: evidenze e numeri

Il tumore del polmone è ancora oggi il tumore più fortemente associato al fumo, con rischi relativi fino a 13 volte superiori tra i forti fumatori¹⁴. Oltre il 90% dei casi di cancro al polmone negli uomini e il 58% nelle donne sono attribuibili al tabacco¹⁵. Oltre ad aumentare il rischio di tumore del polmone, questo è correlato allo sviluppo di almeno altri 16 tipi di tumore secondo la classificazione dell’International Agency for Research on Cancer (IARC), come i tumori del cavo orale, della faringe, della laringe, del rene, della vescica, dell’esofago, dello stomaco, della cervice uterina, del pancreas¹⁶. Quest’ultimo diventerà la seconda causa di morte per cancro nei Paesi occidentali entro il 2030, pertanto, agire sui fattori di rischio come il fumo e l’alcol, a fronte di strategie terapeutiche ancora limitate, diventa di fondamentale importanza.

Dai et al. hanno identificato un’associazione molto importante tra fumo e cancro della laringe (+375% rischio), del polmone (+107%) e del faringe escluso il nasofaringe (+92%)¹⁴. Secondo Zhang et al. il rischio di cancro della vescica nei fumatori è da due a quattro volte maggiore rispetto ai non fumatori⁵.

Loroña NC. et al. hanno dimostrato che i fumatori abituali, consumatori di 25 o più sigarette al giorno, presentano un rischio di mortalità specifica per cancro del colon-retto del 38% maggiore rispetto ai non fumatori¹⁷.

Tale rischio diminuisce con la cessazione dell’abitudine tabagica⁴. Tuttavia, anche gli ex fumatori mostrano un rischio elevato, sebbene in calo progressivo negli anni successivi alla cessazione. È importante notare che i tassi di mortalità per tumore in alcune sedi (come la vescica) non sono significativamente diminuiti negli ultimi decenni, a conferma del carico ancora elevato imputabile al fumo, nonostante una lieve flessione della prevalenza tabagica, potenzialmente a causa di cambiamenti nella concentrazione e nel tipo di agenti cancerogeni inalati da individui che fumano¹⁸.

I carcinogeni nel fumo di sigaretta

L’IARC ha identificato più di 80 carcinogeni nel fumo di sigaretta, tra i quali figurano idrocarburi policiclici aromatici, benzene, ammine aromatiche, cadmio, formaldeide, arsenico e polonio¹⁹. Secondo lo schema più diffuso (e studiato soprattutto nei tumori del polmone), tali sostanze formano addotti con il DNA che i sistemi di riparazione non sempre riescono ad eliminare; ciò comporta la formazione di errori nella replicazione del DNA che, se presenti in geni oncosoppressori come TP53 o nei protooncogeni come KRAS e EGFR, inducono la crescita cellulare incontrollata ed in ultimo la trasformazione tumorale²⁰. Inoltre, il fumo genera uno stato di stress ossidativo cronico e infiammazione persistente che, a sua volta, promuove l’instabilità genomica e l’espansione clonale di cellule alterate, altera il microambiente tumorale promuovendo l’angiogenesi, la soppressione immunitaria e l’invasività cellulare, contribuendo non solo all’iniziazione, ma anche alla progressione tumorale e alla metastatizzazione²¹. La relazione dose-risposta è ben documentata, con rischi relativi che aumentano significativamente con l’esposizione cumulativa (pacchetti-anno)¹⁵. In media, una sigaretta in più fumata a persona al giorno può aumentare i casi di cancro ai polmoni da 2 a 5 ogni 100.000 abitanti²².

La suscettibilità genetica e vulnerabilità specifiche

Il fumo di sigaretta aumenta il rischio di cancro del polmone (e di altri organi), ma non tutti i fumatori sviluppano tumori. Questo perché, come per tante patologie oncologiche e non, esistono dei fattori genetici di predisposizione e dei fattori ambientali. A tal proposito, uno studio di genome-wide association ha individuato un locus genico di suscettibilità a livello del cromosoma 15 (15q25.1), comprendente il gene del recettore nicotinico dell’acetilcolina, in cui le alterazioni di singolo nucleotide (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) comportano un rischio aumentato di tumori del polmone²³.

Un altro spunto di riflessione importante viene dai numerosi recenti studi che hanno evidenziato differenze significative tra uomini e donne per quanto riguarda l’impatto del fumo. Le donne sembrano essere più vulnerabili agli effetti cancerogeni del fumo, forse per ragioni legate al metabolismo degli agenti tossici o a fattori ormonali²⁴. Inoltre, il fumo agisce in sinergia con numerosissimi altri agenti sia chimici come l’alcol, che biologici come nel caso dell’infezione da papillomavirus umano (HPV) per il tumore della cervice uterina e dei tumori del distretto testa-collo o dell’H. pylori per il tumore dello stomaco^25-27.

Fumo e trattamenti oncologici

Il fumo non incide solo sull’insorgenza del tumore, ma anche sulla sua evoluzione clinica e sulla risposta ai trattamenti. Numerose evidenze dimostrano che i pazienti fumatori rispondono peggio alla chemioterapia e alla radioterapia. Il fumo interferisce con la farmacocinetica di numerosi farmaci antitumorali, riducendone l’efficacia⁴. Durante il trattamento radioterapico, è stato osservato un aumento degli effetti collaterali e una peggiore risposta tumorale nei pazienti che continuano a fumare²⁸. In ambito chirurgico, il fumo è correlato a maggiori complicanze peri-operatorie, ritardo nella cicatrizzazione e maggior rischio di infezioni²⁹. Per quanto riguarda l’immunoterapia invece spesso si verifica l’effetto contrario, come dimostrato dall’aumento della PFS e dell’OS nei pazienti fumatori in un’analisi retrospettiva degli studi KEYNOTE-001 e CHECKMATE-227³⁰.

Inoltre, mentre l’astensione dal fumo dopo una diagnosi di cancro al polmone porta ad una riduzione della mortalità specifica per cancro al polmone, continuare a fumare è associato ad un incremento delle recidive³¹. Cinciripini et al. hanno dimostrato che la cessazione del fumo entro tre mesi dalla diagnosi è associata a un miglioramento della sopravvivenza a 5, 10 e 15 anni in numerosi tipi di tumore³².

In ultima analisi, il fumo peggiora la qualità della vita dei pazienti oncologici, aggravando sintomi come dispnea, dolore e ansia, con un impatto negativo sull’autonomia e sul benessere psicologico³³.

È noto che, sebbene molti fumatori siano consapevoli degli effetti negativi del fumo sulla loro salute, i tentativi di smettere di fumare senza assistenza falliscono nel 95% dei fumatori entro un anno. La diagnosi di cancro al polmone può diventare un “momento didattico” per introdurre l’idea di smettere di fumare al paziente. L’inserimento di percorsi di disassuefazione che prevedano strategie di supporto comportamentale e/o interventi farmacologici (sostitutivi della nicotina come gomme alla nicotina, cerotti transdermici, spray nasali, inalatori e compresse sublinguali, nonché l’agonista parziale della nicotina vareniclina e l’antidepressivo bupropione) nel contesto oncologico è quindi cruciale per migliorare la prognosi⁴.

I pazienti fumatori sono anche più propensi a credere che il fumo aiuti a combattere nausea, insonnia e dolore. Pertanto nell’assistenza alla disassuefazione è fondamentale anche l’educazione sul fumo e sulla sua relazione con i sintomi³³.

Prevenzione primaria e secondaria del tumore del polmone

La prevenzione è una delle armi più efficaci che abbiamo a disposizione contro il tumore del polmone, come contro altre neoplasie. La prevenzione primaria consiste nel ridurre l’incidenza di tumore del polmone, e questo è possibile grazie alla cessazione del fumo di sigaretta: è dimostrato che chi smette di fumare per almeno dieci anni ha un rischio di tumore del polmone dimezzato rispetto ad un fumatore attivo³⁴. Per rafforzare la capacità dei sistemi sanitari di affrontare le sfide future, è dunque necessario concentrarsi sulla prevenzione primaria¹.

Le strategie messe in atto dai governi per limitare il consumo di sigarette sono fondamentalmente le seguenti:
− campagne anti-fumo: in molti Paesi sui pacchetti di sigarette sono presenti immagini “shock” delle conseguenze del fumo; tuttavia recenti studi di neurofisiologia dimostrano che i fumatori diventano insensibili a questo tipo di stimoli³⁵;
− tasse sul fumo: l’incremento delle tasse sul fumo è uno strumento efficace nelle fasce giovani e in quelle più povere; un incremento del prezzo del tabacco del 10% ne riduce del 4% il consumo nei Paesi ricchi e del 5% in quelli low- e middle-income^26, 36;
− divieto di fumo: oltre ad impedire il fumo nei luoghi pubblici (come già riportato in precedenza), vietare la vendita di prodotti a base di tabacco ai nati tra il 2006 ed il 2010 potrebbe evitare la morte per tumore del polmone di 1.2 milioni di persone entro il 2095³⁷.

La prevenzione secondaria consente di diagnosticare il tumore del polmone quando è ancora in uno stadio precoce di malattia, e quindi più probabilmente suscettibile di guarigione.

Negli ultimi decenni diversi studi hanno confrontato strategie di screening per anticipare la diagnosi di tumore del polmone in popolazioni ad alto rischio, ma solo alcuni hanno dimostrato un effettivo vantaggio in termini di sopravvivenza (Tab. 1). Il National Lung Screening Trial Research (NLST) ha confrontato la TC low-dose e la radiografia del torace come metodi di screening per forti fumatori, evidenziando un vantaggio in sopravvivenza per la prima metodica³⁸. Lo studio MILD e lo studio NELSON hanno dimostrato una riduzione del rischio di morte per tumore del polmone per i pazienti sottoposti a screening con TC del torace (non confrontata con altre procedure) rispettivamente del 39% e del 24% a 10 anni^39, 40. Ma nonostante questi comprovati benefici, i tassi di utilizzo di tale metodica sono rimasti costantemente bassi.

 

Tab. 1. Studi positivi di screening del tumore del polmone in popolazioni ad alto rischio (HR= Hazard Ratio; RR=Rate Ratio; IC=Intervallo di Confidenza).

 

Nuove sfide: e-cig e prodotti alternativi

Negli ultimi due decenni, la diffusione delle e-cig e dei dispositivi a tabacco riscaldato (HnB) ha rivoluzionato il panorama del consumo nicotinico⁴.

Questi dispositivi sono spesso percepiti come alternative più sicure rispetto alle sigarette tradizionali, ma le evidenze sono ancora limitate. Le e-cig rilasciano sostanze tossiche come formaldeide, acetaldeide, acroleina, ROS e metalli pesanti che, assorbite a livello sistemico, possono causare danni cellulari, stress ossidativo e alterazioni epigenetiche⁴¹. Il rischio assoluto di cancro a lungo termine derivante dalle e-cig rimane incerto a causa del tempo relativamente breve in cui il loro uso è diventato diffuso⁴².

In Italia, l’uso combinato di sigarette tradizionali, e-cig e HnB è particolarmente frequente nei giovani: il 40% dei fumatori tra i 14 e i 17 anni fa uso di più di un prodotto. È fondamentale che le strategie di prevenzione tengano conto di questa nuova realtà, puntando su regolamentazione, informazione e interventi precoci nelle fasce più giovani. Purtroppo, sempre più adolescenti diventano consumatori di prodotti a base di nicotina, che li avviano contemporaneamente o successivamente al fumo di sigaretta^8, 9. Inoltre, per quanto riguarda gli ENDS (Electronic Nicotine Delivery Systems), non solo è dimostrata l’associazione con malattie cardiovascolari e polmonari, ma il loro consumo concomitante con quello delle sigarette classiche è correlato ad un incremento del rischio di patologie cardiache e di tumori del polmone rispetto a quello dei fumatori "convenzionali"^43-46.

Conclusioni

La riduzione del fumo negli ultimi 20 anni rappresenta uno dei maggiori successi della Medicina di Prevenzione. Nonostante ciò, il fumo di sigaretta resta il principale nemico della salute pubblica, responsabile della maggior parte dei decessi per cancro evitabili. Rimane, pertanto, di fondamentale importanza perseguire l’obiettivo della cessazione dell’abitudine tabagica come strategia di prevenzione primaria, al fine di migliorare la qualità e l'aspettativa di vita dei cittadini e ridurre le spese sanitarie per le malattie correlate al fumo.