Basi fisiopatologiche del dolore

Come ormai riconosciuto, il dolore è definito come un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole, associata a un danno tissutale reale o potenziale (International Association for the Study of Pain - 2020). Per sua natura, si può meglio identificare nelle sue varie componenti:
- sensitivo-discriminativa, che permette di identificare lo stimolo algogeno;
- emozionale-affettiva, caratterizzata dai riflessi autonomici sovraspinali;
- cognitivo-valutativa, connessa alle esperienze precedenti;
- motoria, identificabile in un sistema di risposta con atteggiamento compensatorio, anche di fuga e allontanamento dallo stimolo algogeno.

Tutte queste discriminati ci aiutano a capire come il dolore sia un’esperienza del tutto personale, ma che si avvale di componenti sociali e biologiche che ne influenzano sia la percezione, sia la risposta.

Per capire bene cosa sia l’esperienza “dolore” e come la stessa possa convertirsi in cronicità, è necessario ricordare i processi fisiologici coinvolti nella via nocicettiva: trasduzione, conduzione, trasmissione, percezione e modulazione.

In primo luogo, lo stimolo doloroso, sia termico che chimico o meccanico, attraverso recettori canale-specifici (Transient Receptor Potentials, tra cui TRPV1), agisce sui nocicettori periferici, innescando così un potenziale d’azione che genera l’impulso nervoso.

I neuroni di primo ordine appaiono come neuroni a T, il cui corpo cellulare risiede nei gangli della radice dorsale e nei due assoni, uno che si dirige verso il midollo e il secondo che, invece, viaggia lungo il nervo periferico e termina nel corno dorsale del midollo spinale. Tale impulso viene quindi condotto dai neuroni di primo ordine (o fibre afferenti primarie) ai neuroni di secondo ordine, mediante canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti.

Le fibre che trasmettono il dolore sono:
- fibre A∂, mieliniche, responsabili della trasmissione del dolore acuto e ben localizzato (sharp pain), principalmente dirette alla Lamina I e V e che utilizzano come neurotrasmettitore l’L-glutammato;
- fibre C, amieliniche, che trasmettono più lentamente e sono associate a un dolore più sordo, urente. Terminano nella Lamina II del corno dorsale. Utilizzano anche altri mediatori, come Sostanza P, CGRP e colecistochinina;
- fibre Aβ, mieliniche, che conducono stimoli tipici del dolore neuropatico e terminano nelle Lamine III e IV.

Le sinapsi tra neuroni di primo e secondo ordine vengono attuate a livello del corno dorsale del midollo spinale e richiedono il rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori e dei neuropeptidi modulatori. Il neurone di secondo ordine, quindi, decussa il midollo nella porzione mediale e sale attraverso il fascio spino-talamico nel cordone antero-laterale, in direzione del talamo.

Le vie che trasmettono dal midollo al cervello sono principalmente quelle che costituiscono il lemnisco spinale (VIA ANTERO-LATERALE):
- via spino-talamica, che consente alle fibre decussate di raggiungere il talamo a livello della corteccia somatosensitiva, dove il dolore è ricevuto ed elaborato;
- via spino-reticolare, che termina nella formazione reticolare e agisce nell’inibizione discendente del dolore;
- via spino-mesencefalica, coinvolta nella modulazione del controllo discendente;
- via postero-mediale: tratto spino-cervico-talamico e fascio delle colonne dorsali.

I neuroni di primo ordine decorrono nel cordone posteriore omolaterale e formano il fascicolo gracile e cuneato, ove contraggono sinapsi con i neuroni di secondo ordine.

A questo punto subentra il quarto meccanismo, la percezione del dolore nella corteccia somatosensoriale, nella corteccia limbica e nel sistema nervoso autonomo, che rappresentano l’elaborazione del dolore come una vera e propria esperienza, connettendo lo stimolo doloroso alla sfera emotiva. Tutto ciò si verifica anche grazie al contributo corticale della PAIN MATRIX, che comprende aree dell'ipotalamo, della materia grigia periacqueduttale, del nucleo del locus coeruleus, del nucleo raphe magnus, del tractus solitarii e del nucleo reticolare laterale.

Infine, si arriva alla modulazione, con amplificazione, oppure inibizione, della trasmissione a livello periferico, spinale e sovraspinale.
1) A livello periferico, si può osservare IPERALGESIA PRIMARIA, per abbassamento della soglia dolorifica in seguito ad aumento della risposta per danno tissutale. Iperalgesia secondaria, invece, si avrà per applicazione di uno stimolo generalmente non doloroso e per sensibilizzazione periferica nella zona della lesione.
2) A livello spinale, la modulazione dei neuroni di secondo ordine si manifesta come:
- NEUROPLASTICITÀ, per cui il glutammato e la sostanza P attivano i recettori NMDA e abbassano la soglia di eccitabilità;
- WIND-UP, il potenziale d’azione persiste oltre la durata dello stimolo nocicettivo, aumentando la frequenza di scarica;
- GATE CONTROL, meccanismo di modulazione ben noto e descritto da Ronald Melzack e Patrick Wall, che prevede l’inibizione della trasmissione tra primo e secondo neurone da parte delle fibre Aβ, in seguito a rilascio in un interneurone inibitorio GABAergico (TEORIA DEL GATE CONTROL).
3) A livello sovraspinale, la modulazione dipende dai neurotrasmettitori inibitori nelle corna posteriori del midollo spinale. Gli interneuroni, che liberano endorfine ed enkefaline, vengono stimolati dai neuroni noradrenergici del locus coeruleus e serotoninergici del raphe magnus, che rilasciano, attraverso i loro assoni, serotonina e noradrenalina. L’azione finale di endorfine ed enkefaline è l’inibizione della trasmissione dell’impulso tra primo e secondo neurone, determinando la drastica riduzione di calcio nei terminali presinaptici e iperpolarizzando il terminale post-sinaptico. Questo sistema, dunque, impedisce che il dolore diventi eccessivo.

Sulla base dei meccanismi fisiopatologici descritti e con riferimento alla durata dei sintomi, sono stati proposti diversi criteri di classificazione. Un primo criterio si fonda sulla durata:
- dolore acuto: durata breve, stimolo algogeno noto che determina chiara relazione causa-tempo, massima intensità all’inizio, ma tendente alla remissione;
- dolore cronico: durata superiore ai tre mesi e persistente anche dopo la sospensione dello stimolo algogeno. Può essere ulteriormente suddiviso in primario o secondario a patologia persistente.

Diversamente, in base al criterio patogenetico avremo:
- dolore neuropatico, causato da una disfunzione a carico del sistema nervoso somatosensoriale centrale/periferico;
- dolore nociplastico, caratterizzato da un disturbo centrale nella processazione del dolore, quindi per diffusa iperalgesia o allodinia, fibromialgia, cefalea muscolo-tensiva, sindrome del colon irritabile;
- dolore nocicettivo, con noxa patogena applicata sui nocicettori periferici.

Nonostante il dolore abbia un ruolo adattativo, con lo scopo di prevenire danno tissutale grazie a un meccanismo di allerta, esso può assumere anche un ruolo maladattativo, con ripercussioni negative in termini di funzione e outcome psico-socio-biologico.

Il dolore cronico si sviluppa in una fascia che varia dal 10 al 60% dei pazienti post-chirurgici, ma, a livello complessivo, affligge il 20% della popolazione mondiale e, in Italia, il 26% della popolazione adulta, con un rapporto uomo/donna a sfavore di queste ultime.

Tutto ciò si concretizza in una notevole disabilità dell’individuo e nel peggioramento della qualità della vita, oltre alle conseguenze economiche, individuali e collettive, derivanti da assenze dal lavoro, costi sanitari per farmaci e terapie riabilitative.

A proposito dell’utilizzo dei farmaci, saper riconoscere una noxa patogena e il meccanismo patologico sottostante potrebbe aiutare a prevenire l’abuso di sostanze per la gestione del dolore e, contemporaneamente, permettere di ottimizzare le terapie tramite uno specifico approccio multimodale.

Dott.ssa Morida Khalil Ramla, Medico in formazione specialistica in Anestesia, rianimazione, terapia intensiva e del dolore. AOU Sant’Andrea, Sapienza Università di Roma

Per la corrispondenza: moridakhalil@gmail.com