Anno Accademico 2024-2025

Vol. 69, n° 2, Aprile - Giugno 2025

Conferenza: Digiuno, restrizioni alimentari e salute umana

25 febbraio 2025

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Digiuno, restrizioni alimentari e salute umana

G. Spera

Gli effetti sulla salute umana della prolungata carenza di alimentazione (inedia o starvation in inglese) sono stati studiati a fondo per la prima volta tra il 1944 ed il 1945 da Ancel Keys, lo stesso autore che ha coniato il termine “Dieta Mediterranea”.

Furono arruolati 36 “volontari” scelti tra i renitenti alla leva per la Seconda guerra mondiale e sottoposti ad una alimentazione restrittiva, ipotizzata come analoga a quella dei soldati al fronte in caso di mancanza di rifornimenti. I risultati furono pubblicati nel 1950 in due volumi di 50 capitoli e 1385 pagine1.

Furono descritte conseguenze sullo stato di salute fisica, come edemi declivi, bradicardia, bradipnea e ipotermia, ma soprattutto sullo stato di salute mentale, come depressione, ipocondria, isolamento sociale, riduzione delle funzioni intellettive, ossessione per il cibo e ridotto interesse sessuale.

Ma furono anche segnalati per la prima volta i meccanismi fisiologici di compenso. Anzitutto l’utilizzazione degli acidi grassi come fonte energetica a causa della carenza di glucosio e quindi la capacità del cervello di utilizzare i cheto-acidi per risparmiare glucosio e proteine, sotto l’egida dominante dell’insulina.

Risultati dettagliati furono pubblicati correttamente solo molti anni dopo2.

Pur se le basi di adattamento metabolico sono analoghe, subire la carenza alimentare, l’inedia, la sofferenza per la fame è cosa diversa dal concetto di digiuno volontario o programmato, totale o parziale.

I digiuni religiosi, pur avendo presupposti mistici, hanno da sempre finalità educative in funzione salutistica ed i più studiati, come il Ramadan o i digiuni della chiesa greco-ortodossa ed il cosiddetto biblico di Daniel, hanno tutti effetti più o meno salutari documentati3-6.

L’ipotesi che restrizioni alimentari possano indurre reazioni positive da parte dell’organismo in funzione preventiva, ha indotto a sperimentare le cosiddette Restrizioni Dietetiche, la riduzione, cioè, di uno o più macronutrienti della dieta, ma senza ridurre l’introito calorico giornaliero.

Si è visto che la semplice restrizione di carboidrati e lipidi non modifica l’aspettativa di vita, mentre invece sembrerebbe che la riduzione cronica dell’introito proteico può incrementare la durata della vita fino al 20%, probabilmente in relazione al ridotto apporto di metionina7, 8.

Con questi presupposti, negli ultimi trent’anni circa, l’esigenza di studiare i meccanismi biologici alla base della longevità ha portato a studiare l’effetto della cosiddetta Restrizione Calorica (CR) su organismi unicellulari prima, su organismi animali sempre più complessi poi ed infine anche sull’uomo.

Unico precedente, poco valorizzato a suo tempo, il Vallejo Study9 del 1957, nel quale un centinaio di soggetti, sottoposti ad una dieta di 1500 Kcal/die per 3 anni, sono stati monitorati post-hoc dopo 10 anni. Rispetto ad un gruppo di controllo, alimentato ad libitum, nei soggetti sottoposti a restrizione calorica l’incidenza di mortalità risultò significativamente inferiore e l’ospedalizzazione ridotta del 50%10.

La più intrigante evidenza epidemiologica a supporto della restrizione calorica sulla longevità l’hanno sempre fornita i famosi centenari di Okinawa, che hanno la più alta aspettativa di vita al mondo e la cui alimentazione è ricca di vegetali a foglie verdi, soia, pesce ed è a basso introito calorico11.

Ma si deve ad un gruppo di ricercatori italiani della Washington University di St. Louis, nel 2010 su Science, la più significativa dimostrazione ed illustrazione di efficacia della CR nell’estendere la durata della vita di molti organismi, dalla cellula di lievito, passando per il verme, il moscerino ed il topo, per giungere, in prospettiva, all’uomo12.

I meccanismi epigenetici in grado di indurre l’attivazione dei fattori di trascrizione ad azione anti-invecchiamento sono molto numerosi, ma analoghi in tutti gli animali da esperimento, con in comune essenzialmente l’inibizione di mTOR, proteina chinasi con azione strategica per la sopravvivenza cellulare.

La CR, supporta la teoria dello stress ossidativo alla base del processo di invecchiamento13. Ed è stata anche proposta come strategia dietetica per contrastare il dilagare dell’obesità14, anche perché in grado di attenuare direttamente l’espressione di un fattore (PLA2G7), un regolatore immunometabolico, responsabile citologico della cascata di eventi (p.e. l’infiammazione) alla base delle complicanze più gravi dell’obesità15.

La maggior parte dei dati scientifici sugli effetti della CR sono naturalmente sperimentali, peraltro un relativamente recente trial su larga scala, il CALERIE16, propone strategie di CR senza deprivazione di macro e micronutrienti essenziali per rallentare od invertire i processi molecolari responsabili dell’innesco delle malattie croniche alla base dell’invecchiamento umano.

Il lavoro descrive la classica CR come capace di agire sull’invecchiamento “primario” ma spiega come strategie alternative note, come la Restrizione Proteica, il Digiuno Intermittente (IF – Intermittent Fasting), l’alimentazione in un tempo limitato (TRE -Time Restricted Eating), possano mutuarne buona parte delle attività, agendo anche sul cosiddetto invecchiamento “secondario”, cioè sui danni conseguenti al non corretto stile di vita ed alle malattie croniche.

Discorso a parte merita la cosiddetta Dieta mima digiuno (FMD – Fasting Mimic Diet). Dieta a base vegetale, low-calorie (1000/800 ca Kcal/die) e low protein da praticare per 5 giorni consecutivi al mese per cicli di tre mesi, proposta in letteratura e molto pubblicizzata nei media da Valter Longo, uno dei firmatari del già citato famoso lavoro su Science del 2010 sulla CR.

Uno studio bibliometrico17 dimostra come la stragrande, se non quasi la totalità delle pubblicazioni a riguardo, pur rigorose, sono a carico di V. Longo e del suo gruppo, così come la sede del laboratorio di provenienza e le relative citazioni bibliografiche. Il che non toglie che, almeno uno dei paper18, dimostra, tramite indicatori metabolici, che la FMD ridurrebbe l’età biologica e l’aspettativa di vita, anche indipendentemente dalla perdita di peso. Perdita di peso che peraltro rimane, nei numerosi video ed interviste nel mondo del Web il principale, suggestivo obiettivo, della proposta dietetica.

L’IF ed il TRE, praticamente in letteratura si sovrappongono e spesso confondono. Ma sono basati sullo stesso principio: l’alternanza di periodi (di ore o di giorni) di completo digiuno con periodi di alimentazione.

Il più studiato è il TRE 16:8 che prevede l’assunzione di tre pasti giornalieri scaglionati in una finestra temporale di 8 ore, con 16 ore di pressoché completo digiuno, comprendente le ore notturne e preferibilmente tra le 4 p.m e le 8 a.m.

Alcune review ad ottimo impatto su prestigiose riviste affermano l’attività, almeno sperimentale dell’IF, sullo stato di salute, sull’invecchiamento e sulle malattie, agendo sull’ottimizzazione del consumo energetico mitocondriale e sul famoso mTOR, tramite soprattutto l’incremento dei chetoni circolanti19.

Nell’uomo il modello TRE dell’IF sembra avere un effetto specifico nel ricondurre ad uno stato di “salute metabolica” l’Organo adiposo, indotto in uno stato di “disordine metabolico” dall’eccesivo accumulo di lipidi20. E comunque riduzione del peso ed efficacia metabolica nel trattamento di soggetti in sovrappeso od obesi21.

Uno scoop giornalistico, basato però su uno studio epidemiologico osservazionale citato in un semplice abstract22, comunicato in un congresso di cardiologi americani, lo scorso anno recitava come fosse dimostrato che il TRE era collegabile con un 91% di alto rischio per morte cardiovascolare.

In realtà il dato è stato immediatamente smentito sul Medical News di JAMA23 dallo stesso autore senior di quell’abstract che, sulla base di semplicistiche interviste postume, pretendeva di smentire corpose pubblicazioni su prestigiose riviste24, 25, che confermavano sulla base di review e metanalisi, l’azione salutare di TRE.

Anche se l’efficacia cardio-protettiva non appare sufficientemente dimostrata, di certo tanto meno risulta possibile il rischio di azione dannosa, se si pensa anche che appare dimostrata26 una multifattoriale azione riparatoria sui danni vascolari dell’occhio umano con la pratica di IF.

Tramite il rimodellamento del microbioma intestinale ed il conseguente nuovo profilo metabolomico, inoltre, l’IF avrebbe funzione anti-aging paragonabile e sicuramente più facilmente praticabile della CR27.

Ma questi effetti, coincidenti con altri funzionali alla “sana” perdita di peso in eccesso, come la riduzione dell’appetito e la beta-ossidazione del grasso, sono coincidenti, come già accennato in precedenti occasioni, anche e forse soprattutto con l’incremento di corpi chetonici circolanti28-30, con la cosiddetta chetosi.

Ma cos’è esattamente la chetosi?

Il glucosio è il più accessibile e più utilizzato substrato energetico e funzionale di tutte le cellule dell’organismo e l’insulina ne regola il trasporto, l’utilizzazione e l’accumulo come riserva sotto forma di glicogeno o convertito in lipidi. In assenza o con la drastica riduzione di apporto alimentare (<30/50 g/die) e quindi di disponibilità di glucosio, esaurite anche le riserve di glicogeno, l’organismo attiva la lipolisi per la quale, con la beta- ossidazione, vengono prodotti i Corpi Chetonici e si ripristina un equilibrio al ribasso tra insulina e glucosio.

I Corpi Chetonici, Acetone, Acido Acetacetico e Acido Beta Hidrossi Butirrico (o Butirrato o BHB) fungono essi stessi da nuovo substrato energetico disponibile per le cellule di molti tessuti. Il BHB particolarmente e soprattutto per le cellule cerebrali, funzionando nel contempo anche come mediatore di segnale a molti livelli.

La chetosi può essere considerata un meccanismo fisiologico atavico di difesa rispetto al digiuno ed in particolare rispetto alla carenza di carboidrati (CHO). Ma nel tempo i chetoni hanno rivelato proprietà specifiche di reset del metabolismo delle cellule in genere, ma di quelle cerebrali in particolare.

La possibilità di curare l’epilessia infantile refrattaria al trattamento farmacologico, mediante dieta chetogenica è cosa nota fin dai primi anni del ‘900. In pratica i neurologi sanno che impostando per i giovani pazienti una dieta pressoché priva di carboidrati, ottengono una netta riduzione delle crisi convulsive. Naturalmente, in età evolutiva, è fatalmente necessario compensare le calorie perse incrementando l’apporto di grassi piuttosto che di proteine.

Con l’approfondimento dei meccanismi molecolari alla base dell’efficacia dei chetoni nei confronti dell’epilessia, si sono sviluppate ipotesi di ulteriori usi clinici delle Diete Chetogeniche31.

Intanto, sperimentalmente, si è confermata la capacità di una dieta chetogenica di incrementare la longevità in salute nei topi32, praticamente come con la CR, la FMD o le IF o forse proprio, come detto in precedenza, in quanto tali diete usufruiscono di periodi di chetosi.

Infatti è stato dimostrato33 che tutte le “diete” sperimentate come “antiaging”, dalla Restrizione Proteica alla CR, alla FMD, usufruiscono di comuni meccanismi metabolici ed epigenetici con la dieta chetogenica per ottenere effetti come la riduzione dell’infiammazione, l’omeostasi energetica, l’autofagia e la biogenesi mitocondriale. E sempre, si conferma, tramite la inattivazione della proteina chinasi mTOR.

Mentre si sviluppavano in letteratura, oltre che nella pratica clinica, ma anche e soprattutto nel mondo suggestivo mediatico delle “diete alla moda” per la “facile” perdita di peso, le più svariate proposte dietetiche basate sul principio della chetosi, nel 2017 i fisiologi P. Puchalska e PA. Cawford pubblicarono su Cell Metabolism34 una Review che rappresenta un punto fermo della revisione culturale di questo approccio di potenziale Terapia Dietetica.

Stabiliscono che il metabolismo dei corpi chetonici è un nodo centrale della omeostasi fisiologica in quanto, con “discrezione” ottimizzano la finzione di tutti gli organi nelle diverse condizioni nutrizionali. Proteggono dall’infiammazione ed hanno un ruolo nelle patologie del SNC, ma anche prospettive in oncologia, epatologia oltre che per l’Obesità e le patologie cardiovascolari correlate.

Sostengono che non va sottovalutata la loro vitale azione metabolica anche con normale presenza di CHO.

Infine ritengono che solo l’approfondimento dello studio dei chetoni può servire a riconciliare, sul tema, i classici dogmi con le evidenze scientifiche attuali in ambito nutrizionale.

Sta di fatto che negli ultimi anni l’incremento esponenziale di pubblicazioni con keyword “Ketogenic Diet” produce alla ricerca su Pub Med, la Biblioteca Nazionale dell’NIH – USA un risultato di più di 5500 lavori con una media di più di 550 all’anno.

In Italia un precursore degli studi sulle diete chetogeniche è stato Antonio Paoli dell’Università di Padova che nel 2013 ha pubblicato un lavoro35 nel quale, ricordando che la chetosi nutrizionale indotta nulla ha a che fare con la tanto temuta chetoacidosi metabolica diabetica, ha rappresentato schematicamente le aree cliniche nelle quali esisteva, già più di un decennio fa, sufficiente letteratura ed esperienza clinica per una sua applicazione terapeutica: l’Epilessia, la riduzione di peso, il DMT2 ed i parametri di rischio cardiovascolare. Emergenti e plausibili: l’Acne, alcune malattie neurologiche, la policistosi ovarica, alcune forme di cancro. Per azione combinata degli effetti del ridotto introito calorico e glicidico e direttamente da parte dei chetoni, come antiossidanti, antiinfiammatori e mediatori centrali e periferici36.

Alcune voci dissonanti37, che accomunavano le diete chetogeniche solo con l’area del “solito tormentone delle diete alla moda”, sono state per molto tempo la conseguenza di una effettiva confusione, anche nella letteratura, delle varie tipologie di queste diete, aventi come unico fattore in comune la drastica riduzione dell’apporto di CHO.

Tutte hanno e devono prevedere un apporto inferiore a 30/50 g/die di CHO nella dieta, ma la cosiddetta “classica” dieta chetogenica, quella utilizzata da sempre per l’epilessia infantile e per lo più citata nei lavori nordamericani è quella ad alto apporto di grassi, la HFKD (High Fat Ketogenic Diet) senza limitazioni di apporto calorico (ad libitum).

Quella più utilizzata in Europa, in Italia e Spagna in particolare, per lo più per ottenere una rapida, sana e semplificata riduzione di peso, è a molto basso apporto calorico (VLCKD (Very Low Caloric Ketogenic Diet). È evidente che su questa base è possibile immaginare diete ad apporto calorico variabile e personalizzato, mentre non sono da prendere in considerazione le Low Carbohydrate Diet (LCD) che sono quelle con apporti di CHO inferiore a 130g/die ma che non raggiungono mai la drastica riduzione necessaria per ottenere la chetosi.

L’ipotesi che le HFKD possano nel lungo periodo incidere sul quadro lipemico e sulla salute epatica è plausibile, ma prevalgono i dati in letteratura a favore di una scarsa influenza sui livelli delle frazioni lipidiche, anche in casi di pazienti come quelli affetti dalla Sindrome da deficienza di GLUT1, obbligati e senza quasi alternativa ad una dieta chetogenica a tempo indeterminato38. Nel caso della steatosi epatica, una recente revisione della letteratura36, che prende in considerazione sia i trattamenti con HFKD che con VLCKD, è stata in grado di dimostrarne anzi un effetto benefico. Così come è definitivamente sfatato il rischio di danno renale da KD, bensì al contrario la possibilità di un miglioramento nei casi di malattia renale cronica di media entità (MCKD)39.

Anche se recenti studi hanno aperto alla possibilità effettiva di incidere positivamente con le KD sulla sintomatologia di numerose patologie neurologiche40, la loro maggior utilizzazione, almeno in Italia, è stata finora per il trattamento dell’obesità. Tanto che la Società Italiana di Endocrinologia (SIE) ha pubblicato un Documento di Consenso41, nel quale, per l’obesità appunto, anche quella severa e complicata, assegna una forte raccomandazione all’uso della VLCKD. Quasi contemporaneamente l’EASO, la Società Europea per l’Obesità, nelle sue Linee Guida per il trattamento dell’Obesità degli adulti42, dichiara che la VLCKD determina una significativa perdita di peso a breve, medio e lungo termine ed un miglioramento della composizione corporea, dei profili lipidici e glicemici.

Più di recente la stessa SIE, nell’intento di limitare i bias connessi ai fraintendimenti nosologici, ha proposto per le KD a basso apporto calorico la definizione di “Terapia Nutrizionale Chetogenica (Ketogenic nutritional Therapy – KeNuT)43.

La rivista Nutrients, ha promosso di recente uno Special Issue: Il Ruolo della Dieta Chetogenica nella Salute Umana e nelle Malattie, raccogliendo in circa un anno 17 lavori, le cui parole chiave comprendevano praticamente tutte le aree mediche ipotizzabili e nel cui Editoriale finale, gli editori affermavano che era aperto un solco importante per l’uso diffuso di questa strategia terapeutica nutrizionale, utilizzabile in particolare per un’auspicabile futura terapia personalizzata44.

È molto probabile che tutti gli interventi dietetici restrittivi citati ed utilizzabili per il controllo del peso, agiscano con la mediazione del microbiota intestinale. Sicuramente lo fanno le KD attivandone selettivi aspetti per i diversi obiettivi45-48.

L’impatto delle KD sul microbiota intestinale e di conseguenza sul sistema immunitario è stato documento da un recente lavoro su Nature Medicine49, nel quale si dimostra come, sempre sperimentalmente, attivi il sistema immunitario adattivo, mentre un altro approccio nutrizionale ritenuto salutistico, la Dieta Vegana, attiva quello innato.

I chetoni, peraltro come già accennato, sono in grado di influenzare i ritmi dell’orologio biologico circadiano periferico, intervenendo su specifici geni target a livello intestinale ed epatico, certamente nei modelli murini, ma con ogni probabilità anche nell’uomo50, 51. E sicuramente indipendentemente dall’apporto calorico della dieta.

Relativamente modesti sono i dati fin qui raccolti nella pratica clinica per suffragare un uso dell’approccio nutrizionale chetogenico in ambito oncologico. Ma i dati sperimentali sono a volte clamorosi. Come quando sulla prestigiosissima rivista Nature52 è apparso un articolo dal titolo, tradotto letteralmente: Il Beta Hidrossi Butirrato sopprime il cancro colorettale!

O come quando, pochi mesi fa (sempre su Nature!) un altro articolo riferisce che la combinazione degli intricati percorsi citochinici ed epigenetici indotti da una KD, in combinazione con un farmaco (chekpoint) innovativo sperimentale, si propone come possibile approccio terapeutico del cancro del pancreas53.

Viene voglia di guardare in alto, ma al momento solo in orbita, dove le modifiche indotte sulla fisiologia umana dalla gravità vengono studiate anche in relazione al ruolo della nutrizione, fatalmente difficoltosa, degli astronauti54.

Conclusioni

Scontato che alimentarsi in modo sano ed equilibrato e correttamente distribuito, è il presupposto per una vita in salute ed una sana longevità. Fasi di restrizione dell'apporto nutrizionale, se gestite correttamente, possono indurre risposte di “compensazione” potenzialmente benefiche.

CR, IF-TRF, FMD, KD sono strategie nutrizionali la cui efficacia è adeguatamente documentata, ma vanno considerate come “terapie nutrizionali” non attualmente paragonabili a “stili di vita nutrizionali”.

La “chetosi indotta con la nutrizione” è probabilmente la condizione metabolica alla base di quasi tutte le strategie nutrizionali basate su forme di digiuno.

La formulazione VLCKD è la più semplice, sicura ed efficace per la perdita di peso.

Ma emergono nuove ed estremamente promettenti indicazioni “terapeutiche” delle KD, nell’ambito delle CVD, Malattie Neurologiche, di Patologie a base Flogistica/Immunologica e dell’Oncologia, che ne confermano la natura di “strumento sanitario da maneggiare con cura ed assoluta competenza”.

Prof. Giovanni Spera, già Professore Ordinario di Medicina Interna, Sapienza Università di Roma

Per la corrispondenza: giannispera@yahoo.com

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