La clinica del COVID-19 e del long COVID-19

Introduzione

Al 27 gennaio 2025, nel mondo sono stati riportati più di 777 milioni di casi della malattia da SARS-Cov-2 (COVID-19), con più di 7 milioni di morti¹.

Molte sono le lezioni apprese durante la pandemia COVID-19, il cui impatto a livello locale e globale è stato significativamente ridotto da numerosi interventi, tra i quali hanno avuto elevata efficacia lo sviluppo e la somministrazione di vaccini e di farmaci antivirali contro SARS-CoV-2. Tuttavia, la pandemia ci ha anche insegnato che la distribuzione globale di queste risorse è stata talora ineguale, contribuendo così a prolungare la trasmissione virale².

Nel corso della pandemia, inoltre, si è compreso che SARS-CoV-2 aveva la capacità di evolvere rapidamente in varianti con tassi di trasmissione elevati e con maggiore possibilità di evadere le risposte immuni dell’ospite.

Nonostante tanto si sia detto e scritto su COVID-19 e sul suo agente etiologico, c’è ancora necessità di aumentare le conoscenze su questo nuovo virus, sulle sue varianti e sugli effetti a breve e lungo termine di COVID-19 sulla salute umana³.

SARS-CoV-2 appartiene al genere Betacoronavirus che comprende virus come OC43, HKU1, SARS-CoV, e MERS-CoV. Si tratta di un virus ad RNA il cui genoma è impacchettato in un complesso ribonucleocapsidico elicoidale.

La superficie esterna di SARS-CoV-2 è costellata di proteine “Spike” (S) che facilitano l’infezione della cellula ospite legandosi al suo recettore di superficie cellulare affine, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) attraverso il dominio di legame del recettore della proteina S (RBD), per consentire la fusione della membrana virale.

Il meccanismo della fusione porta al trasferimento del genoma virale nel citoplasma della cellula ospite, dove può iniziare la replicazione virale, con vari conseguenti impatti intracellulari.

La forma grave di COVID-19 si caratterizza per un profilo infiammatorio che comporta un’iniziale evasione immunitaria tramite la sottoregolazione della via dell’Interferone di tipo I, insieme ad una significativa sovraregolazione di interleuchina 6, interleuchina 8 e di Tumor Necrosis Factor (TNF) alfa nei polmoni che coincide con un’aumentata attività NF-κB.

Tutto ciò comporta una sovrapproduzione di citochine in risposta al danno polmonare o come risposta compensatoria nel tentativo di reindirizzare, accelerare o interrompere la risposta immunitaria.

Queste fluttuazioni delle citochine coincidono anche con un’infiammazione sistemica e un danno miocardico^{4, 5}.

Alterazioni d’organo nel corso dell’infezione acuta da SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 è in grado di infettare e produrre effetti nocivi su molti sistemi di organo, compreso quello cardiovascolare, immune ed endocrino, e su specifici organi come i polmoni, i linfonodi, il cervello, il fegato, i reni, il tratto gastrointestinale ed i testicoli.

È ormai ben noto che COVID-19 causa disfunzioni multiorgano, sebbene la gravità dell'infezione al di fuori delle vie respiratorie e il tempo necessario per l'eliminazione del virus non siano ancora ben compresi.

Questa diffusione dell'infezione fornisce un contesto per i diversi sintomi sperimentati dai pazienti^6-8.

I sistemi d’organo si adattano al COVID-19 in diverse maniere, sviluppando sintomi specifici⁹:

– il cervello, attraverso un meccanismo infiammatorio con conseguente neuropatologia, può sviluppare la cosiddetta sindrome "brain fog", “nebbia mentale o nebbia cognitiva” caratterizzata da offuscamento della coscienza, che comporta una condizione di minore consapevolezza della realtà;

– i polmoni (cellule epiteliali e cellule alveolari di tipo II): processo infiammatorio con diminuita funzione respiratoria fino all’insufficienza respiratoria;

– il cuore (cardiomiociti): infarto miocardico, insufficienza cardiaca, miocardite, aritmie;

– il rene: infiammazione ed insufficienza renale acuta;

– il sistema vascolare (cellule endoteliali e cellule muscolari lisce): disfunzione endoteliale, infiammazione vascolare, infiammazione endoteliale, ipercoagulabilità con fenomeni trombotici;

– il colon: diarrea, vomito;

– il piccolo intestino: anoressia, dolori addominali;

– il fegato: anomalie degli enzimi, cirrosi;

– i seni nasali: perdita dell’olfatto, rinite, infezioni.

Gli adattamenti del sistema cardiovascolare all’infezione da SARS-CoV-2 sono tra i più studiati. Il sistema cardiovascolare comprende cuore, arterie, vene, capillari e vasi linfatici, che sono responsabili del trasporto del sangue, linfa e dei loro costituenti a ogni organo del corpo, e sono responsabili anche del trasporto di virus, come lo stesso SARS-CoV-2, in tutti i distretti dell’organismo.

I sintomi correlati al COVID-19 a livello cardiovascolare variano notevolmente, spaziando da sintomi respiratori asintomatici o lievi a gravi insufficienza respiratoria e cardiaca potenzialmente letali¹⁰.

I primi lavori sul COVID-19 hanno descritto tra i sintomi più comuni la febbre (88%), la tosse secca (68%), l’affaticamento (38%), la dispnea (19%), le mialgie (15%), la cefalea (14%), la faringodinia (14%), la diarrea (4-14%), i brividi (11%), la nausea ed il vomito (5%) e la congestione nasale (4%). Una meta-analisi di otto studi ha mostrato una maggiore prevalenza di ipertensione (17 ± 7%) e diabete mellito (8 ± 6%) seguita da malattie cardiovascolari (5 ± 4%) nei pazienti COVID-19^{10, 11}. Inoltre, condizioni cardiovascolari concomitanti possono verificarsi nell'8-25% della popolazione infetta da COVID-19 e in una percentuale ancora maggiore di coloro che muoiono a causa della malattia¹⁰. In effetti, le evidenze scientifiche suggeriscono che tra le cause primarie di morte e mortalità complessiva per infezione da COVID-19 vi siano problemi cardiaci ed insufficienza respiratoria¹¹.

I sintomi cardiovascolari derivano da cambiamenti che si verificano a livello molecolare a causa dell’infezione da SARS-CoV-2. Infatti, un ampio studio autoptico che ha esaminato più organi (cuore, polmoni, reni, fegato e linfonodi) ha mostrato che le “signature” genetiche cellulari e funzionali dei principali tipi di cellule di ciascun organo (ad esempio, cardiomiociti nel cuore) diminuiscono in funzione della carica virale. Più specificamente nel cuore, nonostante non vi siano cambiamenti istologici, molti marcatori funzionali cardiaci (ad esempio, TNNI3, TNNT2, MYBPC3, PLN e HAND1) hanno mostrato livelli ridotti derivanti dall'infezione da COVID-19¹². Un altro studio ha mostrato la presenza di SARS-CoV-2 nel tessuto cardiaco miocardico da casi di autopsia, suggerita come legata a lesioni miocardiche¹³.

Il COVID-19 grave è stato anche associato a cambiamenti ed effetti specifici endoteliali come un’attivazione elevata endoteliale, ipercoagulabilità e aumentata presenza del fattore di von Willebrand (vWF)^{14, 15}. Si può anche verificare una endotelite da COVID-19, che porta a una perdita di giunzioni cellula-cellula, perdita di cellule endoteliali, esposizione della membrana basale, rilascio anomalo di citochine, rilascio anomalo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e angiogenesi intussuscettiva. L'endotelina-1 è infatti stata suggerita come un possibile biomarcatore per i soggetti a rischio di COVID-19¹¹.

Le sequele a lungo termine dell’infezione da SARS-CoV-2.

Oltre al COVID-19 da infezione da SARS-CoV-2, i pazienti possono sperimentare sintomi a lungo termine a causa di danni agli organi o ai tessuti dovuti a SARS-CoV-2. Questa condizione è definita come sequele post-acute di SARS-CoV-2 (PASC) o long COVID-19^{16, 17}.

I pazienti con PASC sono gravati da molteplici sintomi; oltre un terzo dei pazienti con PASC continua a manifestare anomalie fibrotiche polmonari dopo la dimissione dall'ospedale¹⁸. Molti sono anche a rischio di sviluppare microemboli a causa di disadattamenti con la fisiologia della coagulazione (ad esempio, livelli massicciamente aumentati di vWF che portano a una maggiore attivazione piastrinica, ecc.)¹⁹.

In effetti, è stato suggerito che le alterazioni cellulari guidate da SARS-CoV-2 contribuiscano alla fisiopatologia dei pazienti con PASC^{20, 21}. La presenza virale persistente e l’infiammazione all’interno dell’epitelio olfattivo sono rese evidenti dall’analisi istologica, così come le alterazioni a lungo termine del gusto e dell’olfatto nelle cellule delle papille gustative della lingua²².

PASC è anche caratterizzata da stanchezza cronica, che ha numerose cause sottostanti. A titolo di paragone, la stanchezza post-influenzale o febbrile che si verifica [ad esempio, Encefalomielite mialgica/Sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS)] può avere alcune somiglianze con la stanchezza persistente nella PASC. I sintomi della PASC possono anche essere influenzati da anomalie del sistema nervoso centrale, come l'ipometabolismo cerebrale²³.

A titolo esemplificativo, le sequele a lungo termine del COVID-19 sugli alveoli polmonari riconoscono varie cause¹⁷:

1. l'infiammazione cronica determina la produzione sostenuta di citochine pro-infiammatorie e di “reactive oxygen species” (ROS) che vengono rilasciate nei tessuti circostanti e nel flusso sanguigno;
2. il danno endoteliale innesca l'attivazione dei fibroblasti, che depositano collagene e fibronectina, causando cambiamenti fibrotici;
3. il danno endoteliale, l'attivazione del complemento, l'attivazione piastrinica e le interazioni piastrine-leucociti, il rilascio di citochine pro-infiammatorie, l'interruzione dei normali percorsi coagulativi e l'ipossia possono determinare lo sviluppo di uno stato iperinfiammatorio e di ipercoagulabilità prolungata, aumentando il rischio di trombosi.

Le sequele a lungo termine del COVID-19 sul cuore riconoscono il fatto che¹⁷:

1. l'infiammazione cronica dei cardiomiociti può causare miosite e causare la morte dei cardiomiociti;
2. la disfunzione del sistema nervoso autonomo afferente può causare complicazioni come la sindrome da tachicardia posturale ortostatica;
3. l’infiammazione prolungata ed il danno cellulare spingono i fibroblasti a secernere molecole di matrice extracellulare e collagene, con conseguente fibrosi;
4. i cambiamenti fibrotici sono accompagnati da un aumento dei fibromioblasti cardiaci, mentre il danno alle proteine ​​desmosomiali determina una riduzione dell'adesione cellula-cellula.

Nel long COVID-19 si stanno accumulando prove che la persistenza di SARS-CoV-2, o di suoi frammenti, continui a causare problemi stimolando il sistema immunitario. Ci sono anche segnali che l'infezione da SARS-CoV-2 genera anticorpi che attaccano erroneamente le proteine ​​del corpo, causando danni molto tempo dopo la malattia iniziale. I ricercatori hanno trovato indizi che il COVID-19 potrebbe causare microscopici coaguli di sangue che bloccano il flusso di ossigeno ai tessuti. È anche possibile che un'infezione da SARS-CoV-2 possa causare danni a lungo termine ai microrganismi intestinali, alterando le funzioni del microbiota intestinale²⁴.

Conclusioni

Il COVID-19 è una condizione pleiotropica, complessa e dinamica. Gli insulti virali e gli adattamenti cellulari differiscono a seconda del contesto, dai sistemi cellulari a quelli organici, e una complessa biochimica lega e integra insieme questi sistemi. La sintomatologia della fase acuta dell’infezione da SARS-CoV-2 è strettamente legata a questa condizione complessa e dinamica; nel long-COVID-19 insistono invece elementi correlati ad uno stato di infiammazione cronica.

La guarigione dall’infezione da SARS-CoV-2 varia notevolmente da soggetto a soggetto. Mentre la maggior parte dei pazienti guarisce completamente, altri continueranno a manifestare sequele molto tempo dopo la guarigione da un'infezione acuta, con una gravità dei sintomi che va da lieve a debilitante e/o anomalie polmonari radiologiche.

I dati epidemiologici sulle complicazioni cardiopolmonari del COVID-19 stanno iniziando a essere disponibili poiché sempre più centri hanno avviato ambulatori che forniscono assistenza medica ai sopravvissuti al COVID-19.