Dal SARS-Cov2, alla diagnostica, al vaccino: non solo guai

Dopo la pandemia del 2019/2023 il virus SARS-Cov2 è diventato endemico nella specie umana. Questo significa che la sua presenza sarà costante, anche se la prevalenza e l’incidenza delle infezioni potranno fluttuare a seconda delle variazioni nel numero di soggetti suscettibili o della stagionalità. Potranno anche presentarsi, limitati nel tempo e nello spazio, focolai epidemici. Si tratta dell’ottavo coronavirus “umano”.

È interessante sottolineare che non tutti i coronavirus che hanno causato grandi o piccole epidemie nell’uomo sono diventati endemici. Ad esempio il SARS Cov1, che si è diffuso nel 2002-2003, sembra essere scomparso.

I primi casi di polmonite severa si verificarono nella provincia cinese del Guangdong nel novembre 2002 e l’agente etiologico che la causava fu identificato ad Hanoi dal medico italiano Carlo Urbani che ne restò vittima nel marzo 2003. Il nuovo virus fu denominato SARS-Coronavirus. A giugno del 2003 erano stati segnalati oltre 8460 casi, con più di 800 decessi e con una letalità che si assestava attorno al 10%. L'ultimo caso di SARS fu segnalato a luglio del 2003. Sono passati oltre vent’anni e non si sono identificati altri casi, nemmeno un serbatoio in natura o portatori del virus, né si sa se esso potrà ripresentarsi in futuro.

Quali sono le caratteristiche principali di SARS-Cov2 che sono mancate a SARS-Cov1, alle quali poter attribuire la capacità di essere diventato endemico nella specie umana? Due sembrano gli aspetti principali:
1. il SARS Cov2 ha una maggior capacità diffusiva dovuta a una serie di fattori tra cui:
   a. affinità tra virus e recettore cellulare circa 10 volte maggiore;
   b. eliminazione virale più prolungata e abbondante (fino a 108copie di virus per ml);
   c. periodo di incubazione più lungo (fino a 14 gg) e massimo picco virale tardivo;
   d. patogenicità minore.
2. Inoltre il SARS-Cov2 ha una maggior capacità di produrre varianti a causa di alcune sue caratteristiche tra cui:
   a. alto livello di replicazione (da 10 a 100 mila nuovi virus prodotti da una singola cellula infettata);
   b. errori replicativi (1 errore ogni 10-100 mila nucleotidi incorporati);
   c. capacità di ricombinazione genetica con altri virus a RNA coinfettanti.

Un enorme numero di varianti sono state identificate e milioni di sequenze sono state inserite nella banca dati mondiale. Solo alcune varianti hanno avuto un impatto significativo sulla trasmissibilità, l’infettività e l’efficacia dei vaccini.

Le varianti che l’OMS ha identificato come preoccupanti sono state:
   - Alpha         (da ottobre 2020)
   - Beta           (da dicembre 2020)
   - Gamma     (da gennaio 2021)
   - Delta          (da maggio 2021)
   - Omicron    (da novembre 2021)

Dalla fine dell’emergenza pandemica a giugno 2023 in poi non stanno circolando varianti di SARS-Cov2 che siano considerate preoccupanti dall’OMS. Inoltre la popolazione ha progressivamente acquisito, grazie alle vaccinazioni e alle infezioni naturali, un livello basale di immunità che permette una risposta rapida ed efficace ad una eventuale nuova infezione. La situazione attuale è, quindi, tranquillizzante. 

Come era ampiamente prevedibile, vista la natura del virus e la sua diffusione, sono in circolazione, anche in Europa, varie varianti e sottovarianti derivate da omicron, tra cui XEC,  evidenziato in Germania nel settembre 2024.

XEC è il prodotto della ricombinazione tra due sottovarianti (KS.1.1 e KP.3.3) di JN.1, dalle quali differisce per solo 4 aa. JN1 è stata la variante dominante globale nel 2024 e contro di essa è stato preparato l’ultimo vaccino. Non vi sono evidenze di una maggior patogenicità di XEC rispetto a JN.1.

All’orizzonte non si vedono possibilità di eradicare SARS-Cov2, a meno di non avere a disposizione un vaccino che impedisca il contagio e non solo la malattia. Vista la capacità diffusiva del SARS-Cov2, sembra altamente improbabile che ciò possa avvenire.   

Inoltre la popolazione, grazie ai vaccini e alle infezioni contratte, ha un livello basale di protezione ed è quindi in grado di rispondere prontamente ad una nuova infezione.

Infine, l’infezione è diventata ben gestibile dal punto di vista clinico. Non bisogna dimenticare, comunque che un virus in più che si aggiunge all’alto numero di virus a trasmissione respiratoria che colpiscono la popolazione principalmente, ma non esclusivamente, durante la stagione fredda, implica un maggior numero di infezioni, cosa che, a sua volta, complica la prevenzione, la sorveglianza e la diagnosi differenziale. Implica anche maggiori spese in giornate di lavoro perse, in terapie, in ospedalizzazioni.

È bene sottolineare una volta ancora come tutti sono tenuti a fare il possibile per evitare di contrarre questa e altre infezioni a trasmissione respiratoria, grazie alla messa in pratica di quelle semplici norme di igiene personale e collettiva che, dopo il termine della pandemia, tutti sembrano aver dimenticato.

A fronte di questi e di tanti altri aspetti negativi che la pandemia ha causato e fatto emergere, essa ci ha anche lasciato elementi positivi. In particolare le frenetiche attività di ricerca necessarie per arrivare in fretta ad un vaccino, ci hanno lasciato in mano una metodologia di produzione di mRNA utilizzabili a scopi vaccinali e terapeutici sperimentata su larga scala mondiale, destinata a rivoluzionare il mondo della Medicina.

Dopo trent’anni di ricerche si è infatti avverato il sogno di Katalin Karikò, la biochimica ungherese che insieme all’immunologo americano Drew Weissman riuscì a modificare l’mRNA per stabilizzarlo e per abolirne l’immunogenicità, cosa che rese possibile l’uso vaccinale e terapeutico. Per tutto ciò venne a loro riconosciuto il premio Nobel per la Medicina nel 2023 con la seguente motivazione:

“For their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19”.

Nonostante il primo trial nell’uomo usando un vaccino ad mRNA a scopi anti infettivi era già iniziato nel 2012/13 ed era contro i virus della Rabbia, l’RSV e i Virus dell’influenza e negli anni successivi si erano iniziati trial contro HIV, Virus Zika, Citomegalovirus e Virus Chikungunya, la vera svolta si ebbe nel 2020 grazie agli enormi finanziamenti pubblici e privati che i Ricercatori e le ditte coinvolte ebbero per produrre in tempi rapidi i vaccini anti Covid.

Anche le fasi (fase I, II e III) della sperimentazione vennero fatte in tempi record grazie alla loro conduzione in contemporanea e non in successione come di norma accade.

Dopo la somministrazione di oltre 14 bilioni di dosi di vaccino anti COVID, molti dei quali contenenti mRNA, l’OMS ha vagliato i dati emersi da quella che possiamo considerare la più grande fase IV della storia (la sperimentazione post-marketing). Il 5 Maggio 2023 l’OMS ha emesso il seguente parere: 

“As with all vaccines, WHO and regulatory authorities continuously monitor the use of COVID-19 vaccines to identify and respond to any safety issues that might arise. Serious reactions to COVID-19 vaccines are extremely rare. Through this process, we establish that COVID-19 vaccines remain safe worldwide.”

Incoraggiati anche da questi risultati, gruppi pubblici e privati stanno procedendo ad una serie di sperimentazioni per l’utilizzo di mRNA contro:

– altri virus, tra cui HIV, Virus dell’influenza, Virus Respiratorio Sinciziale, Virus Zika, Norovirus etc;

– tumori: particolarmente avanzate le sperimentazioni sui melanomi. Gli mRNA utilizzati permettono di istruire il sistema immunitario a riconoscere i neoantigeni prodotti dalle cellule tumorali;

– malattie rare: sono  già in corso trial clinici per glycogen storage disease, propionic acidemia, ornithine transcarbamylase deficiency, methylmalonic acidemia, cistic fibrosis, familial hypercholesterolemia.

Inoltre si studia l’utilizzo degli mRNA in altri campi:

– produzione di anticorpi grazie all’utilizzo di mRNA che codificano per specifiche catene leggere e pesanti di anticorpi. Questi possono neutralizzare tossine (ad esempio la tossina difterica e la tetanica), veleni animali, cellule tumorali. Possono anche sostituire gli anticorpi monoclonali utilizzati in terapie antitumorali e in diverse patologie autoimmuni;

– Medicina Rigenerativa. Vengono utilizzati mRNA che codificano per fattori di crescita, fattori trascrizionali, enzimi che possono far recuperare funzioni perse a specifici tessuti. Esempi già in avanzata fase di sperimentazione sono finalizzati alla terapia per insufficienza cardiaca (presso Moderna) e per fratture ossee (presso la Mayo Clinic).

Molto probabilmente solo tra qualche anno ci renderemo conto di quanto l’arrivo di un piccolo virus nella specie umana ci abbia fatto progredire in diversi settori della Medicina e ci abbia dimostrato, ancora una volta, che l’attività di ricerca, anche se con tempi lunghi, è ciò su cui l’umanità deve puntare per progredire.