Tesi di Laurea: “Status nutrizionale e fitness motoria della malattia di Huntinghton: modello di studio in un territorio in via di sviluppo” (Sintesi)

Introduzione

La Malattia di Huntington (HD) è una patologia neurodegenerativa monogenica con trasmissione autosomica dominante, causata da un’anomala ripetizione del trinucleotide CAG nel gene HTT, sito sul cromosoma 4, codificante per la proteina Huntingtina. Il numero di ripetizioni CAG nel gene HTT influisce sull’outcome clinico e sull’età di esordio della HD. Nella popolazione generale, le ripetizioni fino a 26 sono considerate wild-type. Gli alleli intermedi (27-35 ripetizioni)¹ non sono patogenetici, ma possono espandersi nelle generazioni successive. Le ripetizioni tra 36 e 39 mostrano una penetranza ridotta: alcuni individui presentano la mutazione senza sviluppare sintomi clinici². A partire da 40 ripetizioni, la mutazione è completamente penetrante e determina la comparsa della sintomatologia motoria tipica, legata alla produzione di frammenti proteici tossici e neurodegenerazione. Il motivo per cui risulta così importante evidenziare le caratteristiche cliniche dei IA, ovvero i soggetti caratterizzati da un’espansione di triplette riferito intermedio, risulta nella possibilità che alcuni portatori di alleli intermedi del gene HTT, specialmente quelli più vicini alla soglia patologica della HD e con un background genetico predisponente, possano manifestare sintomi compatibili con la HD. Inoltre, è probabile che gli alleli intermedi possano agire come uno dei molteplici fattori di suscettibilità per lo sviluppo di altre malattie neuro cognitive, attraverso un meccanismo patogeno comune condiviso con altri disturbi da espansione ripetuta.

L'Huntingtina mutata contiene una sequenza anomala di poliglutammine (poly-Q), di lunghezza superiore al range fisiologico e presenta proprietà tossiche che causano disfunzione e apoptosi neuronale con prominente coinvolgimento dello striato e della corteccia frontale.

 La prevalenza globale di malattia è di 3,92 per 100.000 persone, nella nostra penisola sino a 10 per 100.000, mentre nella valle del Cañete, Perù, dove abbiamo condotto la nostra ricerca, la prevalenza è stimata a 40 per 100.000³.

Fenotipi di malattia

Dal punto di vista clinico la malattia si manifesta con una triade neuropsichiatrica, composta prevalentemente da movimenti involontari (corea) ed altri disturbi del movimento, alterazioni comportamentali e cognitive. 

L’età di esordio influisce inevitabilmente sulla progressione clinica della malattia, a tal punto da poter identificare quattro sottogruppi principali. La forma giovanile, Juvenile Onset Huntington Disease (JOHD), esordisce prima dei 20 anni con sintomi cognitivi o psichiatrici iniziali e una progressione rapida, caratterizzata da un pattern motorio rigido-acinetico, caratterizzato inizialmente da atassia, disturbi dell’equilibrio e deficit della coordinazione motoria, anche in relazione al fatto che i pazienti che sviluppano deficit nel controllo dei movimenti più tardivamente magari hanno già appreso alcuni schemi motori complessi⁴. La malattia del giovane adulto, EOHD, si manifesta tra i 20 e i 30 anni con movimenti involontari, disturbi dell'umore e problemi di coordinazione, e ha una progressione moderata. La malattia ad esordio tipico in età adulta, Adult Onset Huntington Disease (AOHD), si presenta tra i 30 e i 50 anni, causando sintomi motori, cognitivi e neuropsichiatrici, con una progressione intermedia. La malattia tardiva, Late Onset Huntington Disease (LOHD), esordisce dopo i 50 anni con sintomi motori più lievi e problemi di equilibrio, progredendo lentamente.

Malattia di Huntington e Status nutrizionale

Tra i fattori che rendono la HD altamente invalidante vi è la distribuzione ubiquitaria all’interno dell’organismo della proteina mutata, che determina manifestazioni cliniche non esclusivamente neurologiche. Tra queste, risaltano la perdita di peso involontaria e l’atrofia muscolare, presenti già nelle fasi iniziali e nei soggetti pre-manifest, suggerendo una patogenesi multifattoriale⁵. Sebbene l’aumento del metabolismo basale causato dai movimenti ipercinetici rappresenti una componente significativa, non ne costituisce l’unica causa. A livello periferico, la huntingtina mutata provoca disfunzioni gastrointestinali e malassorbimento, aggravati da xerostomia, disfagia, discinesie oro-facciali, patologie dentali, reflusso e vomito. A ciò si aggiungono alterazioni del controllo ipotalamico dell’appetito e compromissioni meccaniche nell’assunzione del cibo⁶. Per concludere anche l’impairment cognitivo influenza lo status nutrizionale, conducendo a una scelta di cibo inappropriata e/ o a mangiare troppo rapidamente⁷.

Le conseguenze della malnutrizione possono essere classificate come primarie e secondarie. Le conseguenze primarie includono: riduzione della massa corporea causata dalla perdita di muscoli e tessuto adiposo, ridotta forza muscolare e alterazioni dell’immunità, anemia ipocromica, diminuzione della concentrazione delle proteine sieriche, disturbi nell'assorbimento e digestione e, infine, compromissione di tutti gli organi. Le conseguenze secondarie della malnutrizione comprendono: maggiore vulnerabilità alle infezioni, problemi di guarigione delle ferite, aumento della morbilità e del tasso di mortalità, e costi elevati del trattamento.

Obiettivi

Il nostro studio si propone di trovare un modello applicabile nei paesi in via di sviluppo, come il Perù, per inquadrare le differenze fenotipiche date da diversi onset della patologia e da divergenze dello status nutrizionale, con le quali sono intimamente legate in modo biunivoco. La scelta geografica non è casuale: l’alta prevalenza di malattia in sud America consente l’osservazione anche di casi estremi per età di esordio. Il Perù è il secondo paese al mondo per prevalenza della HD, con una stima di 40 casi su 100.000 abitanti (2016). I primi studi genealogici risalgono al 1986 e hanno identificato la Valle di Cañete come il principale focolaio nazionale, con oltre il 50% dei casi. Attualmente, le consultazioni neurogenetiche sono disponibili solo a Lima, ma circa il 30% dei pazienti proviene da aree periferiche. È verosimile che molti soggetti, specialmente in stadi avanzati o con difficoltà economiche e logistiche, non abbiano ancora ricevuto una valutazione specialistica, evidenziando la necessità di ampliare l’accesso alle cure su base territoriale⁸.

L’attenzione allo status nutrizionale è motivata sia dalla sua rilevanza clinica precoce, sia dalla mancanza di terapie risolutive: un’adeguata gestione nutrizionale rappresenta dunque un intervento accessibile e fondamentale.

Pazienti e Metodi

Il campione è stato selezionato grazie all’aiuto di due differenti associazioni di volontariato, la Caritas locale e la “Familias Huntington Perù”. Sono stati arruolati 8 pazienti, divisi in 4 sottogruppi sulla base dell’età di esordio di malattia (JOHD, EOHD, AOHD, LOHD), due per ogni sottogruppo (Fig. 1).

 

Fig. 1. Tabella riassuntiva dei differenti sottogruppi.

 

Sono stati valutati per anamnesi, esame motorio (UHDRS), capacità funzionale (UHDRS-TFC e Independence Scale). Per quanto concerne l’esame psichiatrico, l’analisi si è concentrata solo sull’eventuale presenza di sintomi caratterizzanti la patologia in esame (depressione, ansia, ossessioni, deficit cognitivi, alterazioni comportamentali, ideazione suicidaria, scarso rendimento scolastico). 

L'analisi nutrizionale comprendeva indici antropometrici (peso, altezza, BMI, MUAC, TST) e la somministrazione di un questionario alimentare settimanale, che ci ha permesso a posteriori di calcolare l’intake calorico, e di micronutrienti e macronutrienti dei partecipanti alla nostra ricerca.

Infine, per comprendere l’impatto dello status nutrizionale nei diversi sottogruppi fenotipici della malattia e correlare gli indici antropometrici con la perdita di forza muscolare e il grado di impairment motorio, sono stati effettuati test specifici. Questi includono l'Handgrip Strength, il Nine Hole Peg Test e il Time Up and Go Test (TUG), utilizzando uno smartphone e l'applicazione “Mont4 Clinic”.

La valutazione della forza muscolare è stata effettuata tramite il test della presa manuale (Handgrip Strength Test, HST), semplice ma affidabile indicatore della funzionalità degli arti superiori. Durante il test, il paziente viene invitato a stringere un dinamometro con la massima forza possibile per un breve periodo di tempo; il valore ottenuto, confrontato con i riferimenti per età e sesso, consente di identificare condizioni come la sarcopenia, caratterizzata dalla perdita progressiva e generalizzata di massa muscolare scheletrica e della forza, accompagnata da una diminuzione delle prestazioni fisiche, caratteristica anche della HD.

La destrezza manuale è stata valutata con il Nine-Hole Peg Test (9-HPT), che richiede al paziente di inserire e rimuovere perni da nove fori nel minor tempo possibile. Il test fornisce informazioni sulla coordinazione, velocità e precisione motoria, evidenziando deficit tipici della HD come il rallentamento psicomotorio e la compromissione visuo-motoria.

Infine, i parametri del cammino sono stati analizzati tramite il TUG, eseguito con uno smartphone fissato al tronco e collegato all’app “Mont4 Clinic”. Il paziente si alza da una sedia, cammina per 3 metri, si gira, torna indietro e si risiede, mentre l’app registra in tempo reale parametri come: tempi parziali e totali, numero e lunghezza media dei passi, oscillazioni laterali e alterazioni dell’equilibrio, fornendo una valutazione oggettiva della performance motoria.

Deficit nell’equilibrio e alterazioni nell’andatura sono caratteristiche cardine della patologia, e rappresentano dati fondamentali anche per il grande impatto che le cadute hanno nella sopravvivenza a lungo termine dei soggetti, rappresentando uno dei maggiori fattori che ne riducono l’aspettativa di vita.

Risultati

Sono stati arruolati 8 pazienti, divisi nei 4 sottogruppi esaminati precedentemente, ovvero JOHD, EOHD, AOHD, LOHD, due per ogni sottogruppo (Fig. 1). Nessuno dei partecipanti, rappresenta un caso de novo, presentando familiarità per almeno due soggetti all’interno del nucleo familiare. In linea con gli obiettivi dichiarati nella nostra ricerca, i soggetti sono stati suddivisi in quattro sottogruppi in base all’età di insorgenza della malattia (Age of Onset - AO). Per quanto riguarda i sintomi iniziali della malattia, le nostre rilevazioni sono risultate coerenti con la letteratura esistente.

Come si può osservare dalla timeline dell’età di insorgenza, nell'EOHD l'esordio della malattia non è necessariamente legato a sintomi motori. Infatti, in due casi con diagnosi prima della terza decade di vita, la malattia si è manifestata con deficit cognitivi, che si sono evidenziati in difficoltà scolastiche, o con problematiche psichiatriche, incluso un tentativo di suicidio in giovane età (Fig. 2).

 

Fig. 2. Timeline age of onset e sintomo d'esordio.

 

I sintomi manifestati variano tra i gruppi, con corea rara all'esordio in EOHD e maggior instabilità della marcia in AOHD. L’impairment motorio del gruppo LOHD risulta minore. Tali dati riflettono quanto già noto in letteratura. La diversa entità della disabilità motoria si manifesta in tempi più lunghi nell'esecuzione del TUG test, dovuti principalmente all'instabilità della marcia. Pertanto, punteggi più alti all'UHDRS sono correlati con tempi totali maggiori al TUG test, il cui valore medio è risultato essere di 17,49 s; questa correlazione è risultata statisticamente significativa con p value: 0.033 (Fig. 3 e 4).

 

Fig. 3. Sintomi motori nei differenti sottogruppi di malattia.		Fig. 4. UHDRS e Tempo totale di esecuzione TUG test.

 

La valutazione dell’impairment funzionale ha evidenziato che il gruppo di pazienti che perde maggiormente la propria autonomia è rappresentato da coloro che presentano un’età di esordio tipica della sintomatologia, seguiti dai pazienti con JOHD. Tuttavia è doveroso sottolineare come vengano indagati items non necessariamente adatti a valutare l'indipendenza di un bambino, come la gestione delle proprie finanze o l’avere un impiego. Sarebbe più opportuno creare o utilizzare delle scale ad hoc per la popolazione pediatrica, tenendo conto del loro normale timing di crescita, per evidenziare realmente se vi è un ritardo nel raggiungere alcune tappe del neurosviluppo, e correlare meglio questi deficit e la necessità di assistenza alla malattia, riducendo l'influenza di altri fattori nella nostra valutazione. Tuttavia, è certo che queste scale correlano bene con l’impairment nell’età adulta. Inoltre, il deficit di autonomia e indipendenza, rappresenta un importante indicatore generale della gravità e progressione della malattia, poiché più o meno direttamente influenzato da tutte e tre le categorie di sintomi: motori, cognitivi e psichiatrici (Fig. 5).

 

Fig. 5. Impairment autonomie nei differenti sottogruppi.

 

Per quanto riguarda invece la valutazione dello status nutrizionale, tutti i soggetti presentavano un BMI vicino al limite inferiore del range normo-peso (range 18-24; valori rilevati 22,6; 21; 20,4; 22,04; 19; 24,8; 20,8; valore medio 21,52). Discorso analogo vale per il Mid-Upper Arm Circumference (MUAC), dove tutti i soggetti tranne uno hanno mostrato valori inferiori al limite che identifica l’essere sottopeso (cut-off 24, valori rilevati 23; 21; 20; 27; 14; 16; 21,5; 23,2; valore medio pari a 21,46). La nostra ricerca ha rivelato che, sebbene i soggetti con HD dovrebbero assumere almeno 3000-4000 kcal settimanali e almeno 1g/kg/die di proteine⁷, tutti i pazienti valutati eccetto uno, presentavano un apporto calorico e proteico significativamente inferiore al limite minimo raccomandato. La media del peso dei soggetti è risultata essere 52,57 mentre l’introito proteico medio 53,04.

Per quanto riguarda la correlazione tra lo status nutrizionale dei soggetti partecipanti allo studio e la loro fitness motoria, sono emersi valori al di sotto del cut-off per età e sesso all’hand-grip test (cut off popolazione maschile pari a 24; femminile pari a 16; media dei valori rispettivamente della mano destra e sinistra per i soggetti di sesso maschile 17,4 e 17,5; per i soggetti di sesso femminile 13,5 e 9,8). Inoltre, a valori ridotti nella misurazione della plicometria (media dei valori pari a 16,2), corrispondono punteggi più elevati all’UHRDS motoria. Tale associazione tra le due variabili in esame è risultata statisticamente significativa con un p-value pari a 0.047.

Conclusioni

Le differenze fenotipiche tra i diversi sottogruppi della HD, classificati in base all'età di esordio dei sintomi, e lo status nutrizionale nei pazienti con HD sono strettamente correlati. 

Effettuando un’analisi dei valori di tutti gli indici antropometrici raccolti (BMI, MUAC, TST, HANDGRIP) per i quattro gruppi di pazienti affetti da HD (JHD, EOHD, AOHD, LOHD) in relazione all’hand grip test è possibile evidenziare che i soggetti appartenenti al gruppo EOHD presentano indici antropometrici più elevati, rispetto a quelli appartenenti ai gruppi AOHD e LOHD, ma con una variabilità maggiore tra i diversi parametri. La forza della presa della mano è alta, suggerendo una minore compromissione motoria. Gli AOHD, in linea con la letteratura esistente, sono caratterizzati da una disfunzione motoria più significativa. I valori di MUAC e TST sono i più bassi tra i quattro gruppi, suggerendo uno stato nutrizionale meno favorevole e, in alcuni casi, una malnutrizione franca (Fig. 6). La compromissione motoria risulta elevata anche nei soggetti LOHD, anche se questo gruppo presenta valori intermedi per gli indici antropometrici. Una possibile spiegazione potrebbe essere data considerando che nel momento in cui il soggetto raggiunge un’età più avanzata non è possibile scindere il peso patogenetico della malattia nella fitness motoria, da eventuali altre comorbidità e deficit funzionali legati a un normale processo di senescenza, seppur accentuato dalla malattia in esame.

Inoltre, valori inferiori nella plicometria cutanea, particolarmente utile per identificare una perdita di massa grassa e, di conseguenza, per valutare il rischio di malnutrizione proteico-calorica, corrispondono a punteggi più elevati nell'UHDRS, suggerendo una stretta relazione tra lo stato nutrizionale compromesso e la gravità dell'impairment motorio (Fig. 7).

Questi risultati sottolineano l'importanza di monitorare e gestire lo stato nutrizionale nei pazienti affetti da HD per influenzare positivamente la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita. Ad ulteriore completamento, lo studio è stato condotto in Perù, in una regione ad elevata prevalenza della malattia ma in via di sviluppo, dove, non essendo garantita a tutta la popolazione un'equità di cura, il management nutrizionale rappresenta una risorsa fondamentale.

 

Fig. 6. Indici antropometrici e Hand Grip Test.		Fig. 7. Plicometria e UHDRS.