Dai dati dell’AIFA del 2023 si apprende che in Italia ogni giorno si consumano 1899 dosi di farmaci ogni 1000 abitanti, di cui il 69.7% a carico del SSN e il 30.3% acquistati dai cittadini. I 5 farmaci più usati sono: Tachipirina, Augmentin, DIBASE, Foster, Enterogermina. Gli ultrasessantenni assorbono oltre il 60% della spesa farmaceutica e dei costi. Molte persone assumono più di 1 farmaco. Si parla di politerapia quando i farmaci assunti sono più di 5. Questa condizione crea i presupposti delle interazioni farmacologiche.

Esistono 3 tipi principali di interazioni farmacologiche:

1. Interazioni farmaco-farmaco: è il tipo più comune di interazione farmacologica. Se si assumono molti farmaci, le probabilità di questo tipo di interazione aumentano. Ad esempio, assumere una benzodiazepina per l'ansia e un'altra benzodiazepina prima di coricarsi per l'insonnia può avere un effetto cumulativo, che porta alla tossicità; l’assunzione di beta-bloccanti oculari per ridurre la pressione endooculare nei pazienti con glaucoma può sommarsi all’effetto di betabloccanti assunti per rallentare la FC o ridurre i valori pressori e causare BAV o ipotensione acuta.
2. Interazioni tra farmaci, cibo e bevande: cibo e bevande possono modificare il funzionamento dei farmaci o peggiorare gli effetti collaterali quando vengono combinati. Esempi includono bevande come il succo di pompelmo e le statine che causano dolori muscolari, o alcol e oppioidi che portano a depressione respiratoria.
3. Interazioni farmaco-malattia: le condizioni mediche possono influenzare il modo in cui funziona un farmaco o causare effetti collaterali. Ad esempio, assumere un decongestionante nasale, come la pseudoefedrina, può aumentare la PA in un soggetto iperteso. In genere le interazioni clinicamente significative sono spesso prevedibili e solitamente indesiderate; tuttavia possono verificarsi a volte effetti avversi o insuccessi terapeutici.

Le interazioni farmacologiche coinvolgono:
- Farmacodinamica: nelle interazioni farmacodinamiche, un farmaco altera la sensibilità o la reattività dei tessuti a un altro farmaco, avendo lo stesso effetto (agonista) o un effetto bloccante (antagonista). Questi effetti solitamente si verificano a livello del recettore, ma possono verificarsi anche a livello intracellulare.
- Farmacocinetica:  nelle interazioni farmacocinetiche, un farmaco di solito altera l'assorbimento, la distribuzione, il legame proteico, il metabolismo o l'escrezione di un altro farmaco. Quindi, la quantità e la persistenza del farmaco disponibile nei siti recettoriali cambiano. Le interazioni farmacocinetiche alterano l'entità e la durata, non il tipo, dell'effetto. Sono spesso previste in base alla conoscenza dei singoli farmaci o rilevate monitorando le concentrazioni del farmaco o i segni clinici. Si riportano alcuni esempi di possibili interazioni farmacologiche relative a farmaci di frequente utilizzo terapeutico.

I farmaci ALFA-LITICI, sono usati:

1. come antipertensivi come la Doxazosina (Normothen, Cardura, Dedralen) e la Terazosina (Ezosina, Itrin);
2. con indicazione nell’ipertrofia prostatica benigna come la Doxazosina (Benur) antagonista selettivo alfa 1, l’Alfusozina (Benestan, Mittoval, Xatral), antagonista selettivo alfa 1, la Tamsulosina (Omnic, Pradif) antagonista recettori alfa1A/alfa1D, la Terazosina (Teraprost, Unoprost, Urodie) antagonista selettivo alfa 1, per la remissione dei sintomi in pazienti con nicturia secondaria ad iperplasia prostatica benigna.

I bloccanti post-sinaptici o gli alfa-litici periferici sono usati da oltre due decenni nel trattamento dell’ipertensione. La Doxazosina, o l’intera classe degli alfa-litici, non possono essere classificati tra i farmaci antipertensivi di prima scelta, ma possono essere considerati farmaci da aggiungere ad una terapia antipertensiva standard e molto probabilmente sono da evitare in pazienti con scompenso cardiaco congestizio manifesto o latente.

A tal proposito va ricordato che vari studi epidemiologici indicano che in nessun paese del mondo il controllo efficace dei valori pressori (inteso come PA< 140-90 mmHg) supera il 35% della popolazione dei pazienti ipertesi e che la monoterapia tende a ridurre i valori pressori in non oltre il 30% dei pazienti. In Italia la situazione è analoga in quanto sia negli ambulatori di medicina generale, che in quelli della medicina specialistica e perfino negli ambulatori dei centri “ipertensione”, cioè si è lontanissimi da un controllo efficace dei valori pressori.

La scelta iniziale del farmaco antipertensivo deve tenere in considerazione le condizioni di co-morbilità dei pazienti da trattare e non solo la mera necessità di ridurre comunque i valori pressori. La scelta non deve ricadere sulla individuazione di un solo farmaco, visto che la maggior parte dei pazienti ipertesi necessita di una terapia di associazione (spesso costituita da 3 farmaci), ma deve essere conseguente ad una scelta ragionata basata sull’anamnesi, sui risultati delle indagini effettuate, sulla valutazione delle eventuali comorbilità, degli altri farmaci già utilizzati dal paziente, sulla valutazione delle controindicazioni e dei profili farmacocinetici e farmacodinamici, al fine di evitare interazioni negative.

Da ricordare che i recettori alfa-1 mediano la vasocostrizione indotta dalla Noradrenalina e pertanto la Doxazosina agisce sui valori di PA in quanto determina vasodilatazione periferica. In genere un vasodilatatore puro non può essere utilizzato in monoterapia in quanto la riduzione delle resistenze periferiche determina un’attivazione riflessa del sistema nervoso simpatico (SNS) che agisce sia direttamente, sia attraverso un’attivazione del sistema renina-angiotensina (SRA). Nel caso della Doxazosina, il blocco selettivo dei recettori alfa-1 lascia esposti i recettori alfa-2 che a livello presinaptico inibiscono la neurotrasmissione simpatica (e cioè il release di Noradrenalina). Pertanto, quando noi somministriamo la Doxazosina, l’attivazione riflessa del SNS provocata dalla vasodilatazione determina un aumento del release di Noradrenalina che però viene inibita dalla stimolazione dei recettori alfa-2 presinaptici. Quando la Doxazosina è somministrata in associazione a un farmaco che blocca il SRA o a un beta-bloccante, l’attivazione riflessa del SNS viene ulteriormente antagonizzata. Il farmaco ha un effetto antipertensivo graduale con un tempo di picco di 3-4 ore e un’emivita di circa 11 ore. Quindi, in mono-somministrazione, consente un’ottimale copertura delle 24 ore senza particolari e/o indesiderate fluttuazioni dell’efficacia durante la giornata (ad es. spiccata ipotensione al tempo di picco e perdita di efficacia verso la 24ma ora).

La riduzione dalla PA indotta dalla Doxazosina è in linea con quella ottenuta con le maggiori classi di farmaci antipertensivi, inclusi i diuretici, i beta-bloccanti, gli ACE-inibitori e i calcio-antagonisti. Nell’utilizzo della Doxazosina bisogna tener presente la sua “ampia” curva dose-risposta. Alcuni farmaci (ACE-inibitori e in parte gli AT-1 antagonisti) sono caratterizzati da una curva dose-risposta piatta: all’aumento della dose corrisponde solo un aumento della durata d’azione e non dell’efficacia. Pertanto, con questi farmaci non si dovrebbero utilizzare basse dosi, in quanto la dose ottimale è titolata non tanto sulla potenza, quanto sulla durata d’azione.

Altre classi di farmaci (Ca antagonisti, diuretici, alfa-1 antagonisti) hanno invece una vera curva dose-risposta e cioè le basse dosi sono già sufficienti per determinare una completa copertura delle 24 ore, mentre con l’aumento della dose si può ottenere un maggior effetto antipertensivo. Le dosi ottimali di Doxazosina oscillano tra 2-8 mg; le dosi superiori devono essere considerate solo per la terapia di associazione. La Doxazosina è un farmaco ottimale per le associazioni sia da un punto di vista farmacocinetico che farmacodinamico.

Dal punto di vista farmacocinetico il farmaco ha il vantaggio di avere un’ottimale copertura delle 24 ore e questo consente la combinazione con gli altri farmaci antipertensivi senza alcun problema per quanto riguarda la formulazione o la posologia. Dal punto di vista farmacodinamico (cioè per quanto riguarda il meccanismo d’azione) la Doxazosina può essere associata con tutte le principali classi di farmaci antipertensivi: farmaci che bloccano il SRA (ACE-inibitori e AT-1 antagonisti), farmaci beta-bloccanti e diuretici.

Di particolare efficacia è l’associazione con i Ca-antagonisti, sia diidropiridinici che non diidropiridinici, perché i Ca-antagonisti potenziano in modo specifico l’effetto alfa-litico della Doxazosina. Da evitare l’associazione tra Doxazosina e Clonidina (Catapresan), associazione non molto frequente, in genere utilizzata in pazienti con ipertensione severa o resistente, che necessitano di schemi terapeutici complessi. Il razionale per evitare questa associazione è determinato dal fatto che mentre la Doxazosina è un farmaco alfa-1 bloccante, la Clonidina è un farmaco alfa-2 stimolante; poiché la selettività recettoriale è un concetto relativo, di fatto si somministra allo stesso paziente un alfa-bloccante e un alfa-stimolante ottenendo così che un farmaco blocca l’effetto dell’altro.

Va prestata attenzione all’associazione con farmaci per la disfunzione erettile per il rischio dell’ipotensione ortostatica. Accanto a questi effetti positivi e ai rischi, la Doxazosina possiede proprietà ancillari molto utili. Infatti è documentato che gli alfa-litici, in particolare la Doxazosina, esercitano un effetto benefico sulla sindrome metabolica degli ipertesi, determinando:
- riduzione dell’Insulino-resistenza;
- riduzione del Colesterolo totale e dei Trigliceridi;
- aumento del Colesterolo HDL;
- miglioramento della fibrinolisi (riducendo l’attività del pai-1);
- riduzione dei sintomi ostruttivi nell’IPB (rilascia il detrusore, aumenta il flusso urinario, riduce il volume vescicale).

Sarebbe possibile individuare il farmaco antiipertensivo in base agli effetti sul profilo glucidico e lipidico, scegliendo: tra farmaci con possibile effetto favorevole (α1-antagonisti), farmaci con effetto neutro (Ace-inibitori, AT1-antagonisti, Ca-antagonisti, β/α1-antagonisti, β-bloccanti con effetto intrinseco simpaticomimetico (ISA), farmaci con possibile effetto sfavorevole (diuretici, β-bloccanti senza ISA).    

Per quanto riguarda le FOSFODIESTERASI (PDE), va ricordato che si tratta di proteine (circa 11 forme) deputate alla rottura dei legami fosfodiesterici, primariamente coinvolte nella modulazione dei livelli intracellulari di cGMP e cAMP. La PDE-5 è coinvolta nel rilasciamento delle cellule muscolari lisce mediante deattivazione di cGMP. Attraverso questo meccanismo si ottiene un potenziamento della via del NO. Inoltre viene migliorata la tollerabilità all’insulto ischemia/riperfusione con un ulteriore effetto anti-ipertrofico e anti-apoptoico del miocita. Questi meccanismi sono alla base dell’utilizzo dei PDEi in alcune cardiopatie, in alcuni tumori (colon, mammella, polmone, vescica e prostata) e, in uno studio, nei pazienti con diabete mellito, in cui il Tadalafil ha ridotto i livelli delle citochine infiammatorie. Gli inibitori delle PDE agiscono mediante il blocco dell’azione fosfodiesterasica e dei suoi effetti. Vi sono vari inibitori, selettivi e non.

Il SILDENAFIL viene utilizzato per ridurre i sintomi dell'ipertensione polmonare poiché, modulando l'effetto dell'ossido nitrico sul tono vascolare, è un buon vasodilatatore, relativamente selettivo, delle arterie polmonari. Si raccomanda di assumere il farmaco alla dose di 20 mg, per via orale, tre volte al giorno, a distanza di almeno 4-6 ore tra una dose e l'altra. In alternativa, è possibile assumere 10 mg (equivalenti a 12,5 ml) per iniezione endovenosa in bolo, tre volte al giorno: la posologia appena descritta determina il medesimo effetto terapeutico di una dose orale di 20 mg. In genere, questa seconda indicazione è riservata ai pazienti precedentemente curati con Sildenafil per os e momentaneamente impossibilitati ad assumere il farmaco per bocca. È largamente impiegato in terapia per la cura della disfunzione erettile (Viagra), perché inibendo la PDE-5 presente nei corpi cavernosi del pene favorisce l’afflusso di sangue nel loro interno e quindi l’erezione; inoltre è utilizzato nei casi di eiaculazione precoce associata a disfunzione erettile, per la riabilitazione del pene dopo prostatectomia radicale, nella IPB con disfunzione erettile, nei casi di innalzamenti pressori in altitudine, come farmaco antianginoso.  Le indicazioni sono: pazienti con IAP di CF II e III dell’OMS al fine di migliorare la capacità di esercizio fisico; efficacia dimostrata nella IAPI e nell’IAP associata a malattia del tessuto connettivo; pazienti di età 1-17 anni con IAP; efficacia dimostrata anche nelle CC con ipertensione polmonare.

Il TADALAFIL ha lo stesso meccanismo d’azione degli altri inibitori della PDE-5. Si raccomanda di assumere il farmaco alla dose di una compressa da 40 mg, due volte al giorno. Ridurre la posologia in caso di deficit renali od epatici di lieve o moderata entità; sconsigliata la terapia nei casi di gravi deficit. È largamente impiegato in terapia per la cura della disfunzione erettile (Cialis), perché inibendo la PDE-5 presente nei corpi cavernosi del pene favorisce l’afflusso di sangue nel loro interno e quindi l’erezione; inoltre, come già detto, è utilizzato nei casi di eiaculazione precoce associata a disfunzione erettile, per la riabilitazione del pene dopo prostatectomia radicale, nella IPB con disfunzione erettile, nei casi di innalzamenti pressori in altitudine, come farmaco antianginoso. Le indicazioni sono: pazienti con IAP di CF II e III dell’OMS al fine di migliorare la capacità di esercizio fisico; efficacia dimostrata nella IAPI e nell’IAP associata a malattia vascolare del collagene.

La differenza tra i 2 farmaci è costituita dal minor numero di somministrazioni quotidiane del TADALAFIL (1/die) rispetto al SILDENAFIL (3/die). Recenti studi sulle terapie di combinazione tra farmaci per l’IAP hanno evidenziato possibili interazioni farmaco-cinetiche e farmaco-dinamiche, ad esempio tra Bosentan (Inibitore della Endotelina-1), induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e forse anche del CYP2C19, che ridurrebbe la concentrazione plasmatica degli Inibitori della PDE5. Interazioni degli Inibitori della PDE5 con altri farmaci sono note; in particolare ne è sconsigliato l’uso con i Nitrati e il Nicorandil per il rischio di grave ipotensione sistemica. La co-somministrazione del Sildenafil con farmaci donatori di NO (nitrito d’amile), con i Nitrati, con gli stimolanti della Guanilato ciclasi (Riociguat) è controindicata perché viene potenziata la via del NO/cGMP, aumentando gli effetti ipotensivi sistemici. È sconsigliato l’uso nei pazienti con Angina instabile, grave insufficienza cardiaca, recente IMA o ictus cerebri, Neuropatia ottica sistemica anteriore non arteritica. Per quanto riguarda il Nicorandil (Ikorel, Precond etc.) si ricorda che questo viene utilizzato come farmaco antianginoso. Agisce rilasciando la muscolatura dei vasi coronarici, stimolando la Guanil ciclasi e aumentando in cGMP, con attivazione dei canali del K+ e iperpolarizzazione. Pertanto viene migliorato il flusso nelle regioni miocardiche post-stenotiche e l’apporto di O2, senza determinare furto. Riduce anche il tono della muscolatura liscia venosa e arteriosa.

Conclusioni

I medici devono conoscere tutti i farmaci assunti dai loro pazienti, compresi i farmaci prescritti da altri medici e tutti i farmaci da banco, i prodotti erboristici e gli integratori alimentari. Si raccomanda di porre ai pazienti domande pertinenti sulla dieta e sul consumo di alcool.

Devono essere prescritti il ​​minor numero di farmaci, nelle dosi più basse e per il minor tempo possibile. Devono essere determinati gli effetti, desiderati e indesiderati, di tutti i farmaci assunti, perché questi effetti solitamente includono lo spettro delle interazioni farmacologiche. Se possibile, devono essere utilizzati farmaci con un ampio margine di sicurezza in modo che eventuali interazioni impreviste non causino tossicità.

I pazienti devono essere osservati e monitorati per gli effetti avversi, in particolare dopo un cambiamento nel trattamento; alcune interazioni (ad esempio, gli effetti influenzati dall'induzione enzimatica) possono richiedere ≥ 1 settimana per manifestarsi.

Le interazioni farmacologiche devono essere considerate come una possibile causa di eventuali problemi imprevisti. Quando si verificano risposte cliniche anomale, i medici prescrittori devono determinare le concentrazioni sieriche dei farmaci selezionati assunti, consultare la letteratura o un esperto in interazioni farmacologiche e regolare il dosaggio fino a quando non si ottiene l'effetto desiderato. Se la regolazione del dosaggio è inefficace, il farmaco deve essere sostituito con uno che non interagisca con gli altri farmaci assunti.