Antibiotici di ultimissima generazione per i germi multiresistenti

Perché sono necessari nuovi antibiotici per i germi multiresistenti? Il perché nasce da lontano e ha molteplici cause. La resistenza antimicrobica è direttamente responsabile del decesso di quasi 1,3 milioni di persone all'anno nel mondo e nell’Unione Europea ogni anno muoiono più di 35.000 individui a causa di infezioni da batteri resistenti agli antimicrobici. Se non si interviene, si prevede che la mortalità annua sarà destinata a crescere e, secondo alcune stime, potrebbe costare fino a 3,4 trilioni di dollari all'economia mondiale entro il 2030. A ciò si aggiunga che il suo impatto potrebbe essere aggravato anche da urgenze di altro tipo, come i cambiamenti climatici, le migrazioni, i conflitti e l’urbanizzazione.

Il rapporto AIFA 2025 sugli antibiotici denuncia che in Italia il consumo di antibiotici è in aumento, con picchi anche del 40% nei mesi invernali che fanno presumere un loro uso improprio contro virus influenzali e para-influenzali, rispetto ai quali sono inefficaci; quasi la metà della popolazione geriatrica ne fa uso almeno una volta l’anno con punte di oltre il 60% nelle regioni del Sud. Il consumo è in aumento anche in ambito ospedaliero, dove più che altrove circolano i batteri resistenti alle terapie antimicrobiche. Il “Drug Resistence Index” (DRI), che combina in un’unica misura il consumo di antibiotici e la resistenza ai farmaci, aumenta nella maggior parte delle Regioni italiane per alcuni importanti microorganismi come Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae ed Enterococcus faecium, minacciando di mietere ancora più vittime rispetto ai 12mila decessi stimati in Italia dall’ECDC, il Centro europeo per il controllo delle malattie¹.

Se la sorveglianza, la prevenzione e il corretto uso degli antimicrobici esistenti sono misure fondamentali per far fronte al problema, è altrettanto necessario identificare nuove molecole per trattare infezioni da microrganismi resistenti e nuovi metodi per valorizzare le molecole esistenti da tempo e rinnovarne l’efficacia anche attraverso l’innovazione biotecnologica.

 La spesa per contrastare le resistenze è assai inferiore a quella per altre malattie infettive: a livello globale, si investe tre volte di più contro la TB e undici volte di più contro l’AIDS/HIV nonostante entrambe le malattie causino meno decessi dell’antibiotico-resistenza, anche qualora fossero sommate insieme. Le aziende farmaceutiche non considerano più la ricerca sugli antibiotici come un'impresa finanziaria redditizia. Gli antimicrobici non sono neanche lontanamente preziosi quanto i farmaci che gestiscono gravi malattie come diabete, disturbi mentali, asma o reflusso gastrico, poiché sono terapeutici e assunti solo per brevi periodi di tempo. Il valore attuale netto (VAN) di un nuovo antibiotico è in realtà solo di circa 50 milioni di dollari rispetto a quasi 1 miliardo di dollari per un medicinale utilizzato per curare una malattia neurodegenerativa. Le aziende farmaceutiche preferiscono investire in farmaci per malattie croniche, poiché sono più preziosi. Il costo relativamente basso degli antibiotici è un altro aspetto che rende lo sviluppo di antibiotici poco attraente dal punto di vista commerciale. Rispetto ai farmaci chemioterapici che possono costare centinaia di migliaia di dollari a ciclo, gli antibiotici moderni hanno in genere un prezzo minimo di 1000-3000 dollari a ciclo².

Le strategie per combattere i batteri resistenti comprendono la ricerca di:
− nuovi antibiotici: sviluppo di nuovi antibiotici contro batteri resistenti;
− terapia con batteriofagi: utilizzo di batteriofagi per colpire e uccidere i batteri;
− terapie combinate: utilizzo di più antibiotici in combinazione o in associazione con inibitori delle beta-lattamasi per migliorare o prevenire la resistenza;
− modulazione immunitaria: rafforzare la risposta immunitaria per migliorare il superamento delle infezioni batteriche;
− terapie con anticorpi: sviluppo di anticorpi monoclonali o molecole derivanti da anticorpi per colpire i batteri;
− nanotecnologia: utilizzo di nanoparticelle per la somministrazione di farmaci o la rottura di membrane batteriche;
− composti eterociclici: utilizzo di composti eterociclici come nuovi agenti microbici;
− peptidi antimicrobici: esplorazione di peptidi naturali con proprietà antimicrobiche;
− sistemi CRISPR-Cas: utilizzo della tecnologia di editing genetico CRISPR per colpire ed eliminare i batteri resistenti.

Per guidare la ricerca e lo sviluppo di nuovi antimicrobici a livello mondiale, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stilato una lista delle 12 famiglie di batteri più pericolosi per la salute, classificandoli in tre livelli di priorità: critica, elevata e media³.

Nel livello critico sono inclusi Enterobatteri resistenti ai carbapenemi, Enterobatteri resistenti alle cefalosporine di terza generazione, Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi e il Mycobacterium tuberculosis rifampicina-resistente. Questi patogeni rappresentano la minaccia più elevata per la salute pubblica a causa di opzioni di trattamento limitate, elevato carico di malattia (mortalità e morbilità) e tendenze crescenti all’antibioticoresistenza, con pochi o nessun candidato promettente in fase di sviluppo. Le infezioni con patogeni nella categoria critica possono anche essere particolarmente difficili da prevenire e sono altamente trasmissibili.

Alla priorità critica appartengono: Shigella spp. fluoroquinolone-resistente, Enterococcus faecium vancomicino-resistente, Pseudomonas aeruginosa carbapenemi-resistente, Salmonella non tifoide fluorochinolone-resistente, Neisseria gonorrhoeae resistente alle cefalosporine di terza generazione, e/o ai fluorochinoloni, Staphylococcus aureus meticillina-resistente. Questi patogeni sono significativamente difficili da trattare, causano un notevole carico di malattia (mortalità e morbilità), mostrano tendenze crescenti nella resistenza, sono particolarmente difficili da prevenire, sono altamente trasmissibili e per i quali ci sono pochi potenziali trattamenti nella pipeline di sviluppo. Sebbene possano non essere critici a livello globale, i patogeni in questa categoria potrebbero essere critici per alcune popolazioni e in aree geografiche specifiche.

Alla priorità media appartengono: Streptococco di Gruppo A macrolide-resistente, Streptococcus pneumoniae macrolide-resistente, Haemophilus influenzae ampicillino-resistente, Streptococco di Gruppo B penicillino-resistente. Sono patogeni associati a moderata difficoltà di trattamento, moderato carico di malattia e moderati trend di resistenza, con relativamente più candidati per il trattamento in fase di sviluppo. Sebbene possano non essere critici a livello globale, i patogeni in questa categoria potrebbero essere critici in specifiche aree geografiche.

Per indirizzare la ricerca l’OMS ha dato indicazioni su come dovrebbe essere un antibiotico innovativo:
− assenza di resistenze crociate note;
− nuovo bersaglio terapeutico;
− nuovo meccanismo d’azione;
− nuova classe;
− attività contro patogeni “critici”;
− approccio tradizionale o non tradizionale.

L’approccio antibatterico “tradizionale” nel trattamento delle infezioni da batteri G- o G+ consiste nell’identificazione di molecole che inibiscono la crescita o uccidono i batteri (antibiotici a largo spettro).

Gli antibatterici “non tradizionali” possono essere: piccole molecole, anticorpi monoclonali (mAb), proteine ​​o bioterapeutici vivi come batteri e batteriofagi che influenzano principalmente la crescita o la virulenza dei batteri indirettamente con meccanismi diversi come il legame della tossina, la riduzione dell'aderenza cellulare, l'inibizione dei bersagli antivirulenti e la modifica della resistenza ai farmaci. Gli antibatterici non tradizionali potrebbero essere utilizzati come alternativa o come complementare e sinergico con gli agenti antibatterici tradizionali attualmente in fieri e potrebbero potenzialmente frenare la resistenza antimicrobica e nel momento in cui i prodotti tradizionali hanno una durata di vita limitata prima che emerga la resistenza. Quindi gli approcci non convenzionali potrebbero offrire l’opportunità per affrontare la resistenza antimicrobica da diverse angolazioni.

L'attuale pipeline di antibiotici comprende:
− 45 agenti antibatterici tradizionali;
− 32 agenti antibatterici non tradizionali (anticorpi, batteriofagi e agenti immunomodulanti).

Analogamente agli antibiotici approvati di recente, la maggior parte degli antibiotici in fase di sviluppo clinico NON presenta caratteristiche innovative!

Sebbene 27 dei 45 antibiotici tradizionali siano rivolti ad agenti patogeni prioritari dell’OMS:
− solo 6 soddisfano almeno uno dei “quattro criteri di innovazione” dell’OMS;
− solo 2 sono rivolti ad almeno uno dei patogeni considerati prioritari “critici”.

I restanti antibiotici tradizionali sono destinati alla TB (13/45) o Clostridium difficile (5/45) e sembrano esserci caratteristiche più innovative negli antibiotici in fase di sviluppo che mirano a questi patogeni. In particolare:
− sei antibiotici in fase di sviluppo per la TB dimostrano “assenza di resistenza crociata con gli antibiotici esistenti” e sette rappresentano una nuova classe chimica;
− quattro dei cinque antibiotici in fase di sviluppo per il Clostridium difficile dimostrano almeno un criterio innovativo, mentre due soddisfano tutti i criteri innovativi^4, 5.

Da notare:

a dicembre 2023, erano in fase di sviluppo clinico un totale di 97 prodotti:

57 antibiotici e 40 antibatterici non tradizionali, tre dei quali sono in fase di pre-registrazione.

Tra questi:
• 32 antibiotici e 30 antibatterici non tradizionali prendono di mira i patogeni batterici prioritari dell'OMS;
• 19 antibiotici prendono di mira il M. tuberculosis (un patogeno prioritario critico);
• 5 antibiotici e 9 antibatterici non tradizionali prendono di mira il C. difficile;
• 1 antibiotico e 1 antibatterico non tradizionale prendono di mira l'H. pylori.

Dei 32 antibiotici che prendono di mira i patogeni prioritari si prevede che:
• 18 abbiano una certa attività contro almeno un patogeno prioritario critico;
• 12 soddisfano almeno uno dei quattro criteri di innovazione;
• tutti i 32 antibiotici contengono una nuova entità chimica⁶.

Tuttavia sembra che la pipeline clinica e gli antibiotici recentemente approvati non siano sufficienti per affrontare la sfida rappresentata dalla crescente comparsa e diffusione della resistenza antimicrobica!!!

Recentemente l’Ema ha dato il via libera a Emblaveo, un’associazione di Aztreonam e Avibactam per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate, polmonite acquisita in ospedale,  polmonite associata a ventilazione meccanica, infezioni complicate del tratto urinario (cUTI), compresa la pielonefrite in pazienti adulti con opzioni di trattamento limitate o nulle e a Exblifep un’associazione di Cefepime e Enmetazobactam ev  per il trattamento di cUTI, incluse la pielonefrite, la polmonite acquisita in ospedale, la polmonite associata a ventilatore e il trattamento di pazienti con batteriemia associata a una di queste infezioni.

Altri filoni di ricerca hanno esplorato nuove molecole con indicazioni varie.

L’Epetraborolo inizialmente studiato per le infezioni complicate del tratto urinario è risultato efficace nei confronti del Mycobacterium avium complex⁷; Sulbactam-durlobactam (Xacduro) per il trattamento della polmonite batterica acquisita in ospedale e la polmonite batterica associata alla ventilazione causate dal complesso Acinetobacter baumannii-calcoaceticus⁸; Cefepime-Taniborbactam e Cefepime-Zidebactam attivi nei confronti enterobatteri resistenti ai carbapenemi^9, 10.

Lo Zosurabalpin è un peptide macrociclico (MCP) a spettro ristretto, che prende di mira il lipopolisaccaride, costituente essenziale della parete batterica, agisce specificamente su Acinetobacter baumannii, non colpisce altri batteri, interferisce minimamente con il microbioma intestinalee per il meccanismo d’azione innovativo non dovrebbe indurre resistenze¹¹. La Gepotidacina è un nuovo antibiotico “first-in-class” per il quale la FDA ha concesso la Priority Review per le infezioni del tratto urinario in donne adulte e adolescenti¹².

I peptidi antimicrobici (AMP) sono una classe di piccoli peptidi ampiamente presenti in natura e sono una parte importante del sistema immunitario innato di diversi organismi. Gli AMP hanno un'ampia gamma di effetti inibitori contro batteri patogeni come VRE, A. baumannii e MRSA nella pratica clinica e S. aureus, Listeria monocytogenes, E. coli negli alimenti e Salmonella, Vibrio parahaemolyticus nei prodotti acquatici, e contro funghi, parassiti e virus. La loro attività avviene per: inibizione della biosintesi proteica, inibizione della biosintesi degli acidi nucleici, inibizione dell'attività proteasica, inibizione della divisione cellulare. L'uso di miscele di peptidi antimicrobici si è rivelato attivo nei confronti di Pseudomonas aeruginosa evidenziando che le miscele aiutano a impedire che i batteri sviluppino resistenza crociata ad altri farmaci antimicrobici, mantenendo, o addirittura migliorando, la sensibilità al farmaco¹³.

Anche l’Intelligenza Artificiale può aiutare a combattere la farmacoresistenza dimostrando un infinito potenziale nel progettare candidati antibiotici a piccole molecole strutturalmente nuovi, sintetizzabili ed efficaci, provenienti da enormi spazi chimici¹⁴.

Una delle strategie da utilizzare nel contrasto all’antibiotico-resistenza sono le vaccinazioni, basti pensare che la copertura universale con il vaccino antipneumococcico coniugato potrebbe prevenire 11,4 milioni di giornate di terapia antibiotica all’anno nei bambini con meno di 5 anni o una riduzione pari al 47% di antibiotici utilizzati per trattare le polmoniti da Streptococco pneumoniae negli adulti¹⁵.

Le “barriere” scientifiche, economiche, strutturali e normative continuano a limitare lo sviluppo di nuovi antibiotici con caratteristiche innovative, nonostante i crescenti sforzi internazionali. Per rilanciare la filiera degli antibiotici è necessario un pacchetto olistico di incentivi: incentivi di tipo “pull”, come ricompense finanziarie legate ai risultati di ricerca e sviluppo, riforme dei rimborsi e modifiche normative che potrebbero aumentare i potenziali ricavi e creare mercati sostenibili per gli antibiotici.

Per migliorare l'accesso ad antibiotici efficaci sono necessarie misure sia a breve che a lungo termine:
− la riduzione degli ostacoli amministrativi normativi;
− l'adozione di buone pratiche di approvvigionamento;
− l'aumento degli sforzi di acquisto congiunto;
− la valutazione di modelli di pagamento in abbonamento che possano mantenere sul mercato antibiotici più vecchi (ma efficaci), garantendone la sostenibilità economica. L'accumulo e il rafforzamento delle capacità produttive all'interno e all'esterno dell'UE possono dare impulso alla catena di approvvigionamento.

Tuttavia è di primaria importanza garantire a tutti l'accesso tempestivo agli antibiotici nuovi ed esistenti in quanto:

1. l'accesso limitato ad antibiotici efficaci rappresenta un rischio per i pazienti e favorisce lo sviluppo di resistenza;
2. l'accesso ai nuovi antibiotici è spesso limitato perché vengono lanciati solo su mercati più grandi;
3. l'accesso a molti antibiotici esistenti è ostacolato da problemi nella filiera di approvvigionamento o dal loro ritiro dal mercato dovuto alla bassa redditività.

Le attuali sfide della Ricerca e dell’Innovazione sono un problema che può essere risolto. Risolviamolo subito e insieme!!!